珠海不孕不育ANCA相关性血管炎导致的肾小球肾炎

2021年2月1日发(作者：白癜疯的治疗)
ANCA
相关性血管炎导致的肾小球肾炎：治疗新进展


MARK A LI
TTLE and CHARLES D PUSEY

英国，伦敦，
Hammersmith
医院，伦敦帝国大学医学部





摘要：
患有抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的 患者经常并发多器官疾病，而且在治疗上具有特殊
性。导致该病患病率及死亡率很高的原因是肾脏及肺部 疾病。本综述将参考我们在病理学上的最新进展着
重研究由血管炎导致的快速进展性肾小球肾炎。现在对 于轻度、中度、重度不同程度的肾脏血管炎的治疗
手段基于对泼尼松龙、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤 和血浆置换等手段的临床试验，而一些新的治疗方
法如霉酚酸酯和英利昔单抗的应用越来越广泛。我们将 对
2005
年这些对于小血管炎的治疗进展的机制进
行综述。




关键词：
抗中性粒细胞胞浆抗体，免疫治疗，血浆置换，快速进展性肾小 球肾炎，系统性血管炎。




导致快速进展性肾小球肾炎（RPGN
）临床综合征的病因是通过肾脏病理的免疫荧光区分的。共有三组
不同的病因（图
1
）：
IgG
线性沉积于肾小球基底膜（抗肾小球基底膜抗体病：
G oodpasture
病）；弥漫
增生性免疫复合物沉积（本组包括狼疮性肾炎，系膜毛细血 管性肾小球肾炎，
IgA
肾病和冷球蛋白血症性
肾病。）；寡免疫复合物或无免疫复合 物沉积疾病
[“
微免疫沉积型
”
快速进展性肾炎，可导致抗中性粒细胞
胞浆抗体（
ANCA
）相关性小血管炎（
AASV
）
]
。 在所有这些病理改变中，
RPGN
的病理特点是包曼氏囊内
毛细血管增生导致的肾小球 新月体形成，从而导致严重的肾小球肾炎。在所有年龄组中，小静脉血管炎是
最常见的病理改变（占45
－
60
％）。近
15
年来，我们在对这些疾病病理学上的理 解、制定诊断标准以及
建立在完整的临床资料上的循证医学治疗手段进展等方面发生了戏剧性的进展。在 本综述中，我们将对以
下疾病的目前最新的治疗手段进行回顾：由
ANCA
相关性小静 脉血管炎引起的
RPGN
，
Wegener
肉芽肿
（
WG
），显微镜下多血管炎（
MP
），
Churg Strauss
综合征（
CSS
）和肾脏局限性血管炎（
RLV
）。

ANCA
相关性肾小球肾炎的诊断




RPG N
是一种容易被误诊，而且若治疗措施不及时，有可能造成不可逆的结局，因此有必要进行快速
准确的诊断。因而，所有
RPGN
患者应接受肾脏穿刺检查和有关的血清学检查。现在已经比较 一致的意见
是应使用间接免疫荧光的方法对酒精浸润的血清中性粒细胞进行检测，同时
ANCA
应该用酶联免疫吸附
（
ELISA
）的方法检测以寻找
MPO
（
MP
的主要抗原）和蛋白酶
3
（
PR3
，
WG
的常见抗原）的特异性抗体。
理论上，在所有血清中，应同时进行间接免疫荧光和
EL ISA
检查。中性粒细胞胞浆中广泛分布的荧光检查
（
C
－
ANCA
）对于
WG
的诊断有
95
％的特异性，但若同时用
ELIS A
方法行抗
PR3
抗体的检测，其特异性
将提高到
99
％。 而若荧光仅在中性粒细胞核周部分沉积（
P-ANCA
）往往与
MP
相关，尽 管
P-ANCA
也可见
于炎性肠病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮（
SLE
）。抗核抗体阳性会影响该项检查，应注意除外。若
P
－
ANCA
阳 性的同时，用
ELISA
方法检测
MPO
阳性，诊断
MP
的 特异度将达到
99
％。小静脉血管炎可不伴
有
ANCA
阳性，因而上 述各项检查总的敏感度只有
65
－
75
％。




RPGN
患者若血清抗
MPO
或
PR3
抗体检查 阳性，
则提示有足够的证据可以开始对血管炎的治疗。
然而，
我们仍建议对所有患者均 进行肾脏穿刺以确定肾小球肾炎的活动情况、
严重程度、
慢性肾小球硬化的分级、
小管 间质坏死的程度，这将有助于确定治疗方案的选择和用药的剂量。此外，应对肾组织进行免疫荧光检
查和 电镜检查，这样，可以明确一些特定的免疫沉积（以除外少免疫型肾小球肾炎）和延肾小球基底膜的
线形 沉积（提示抗
GBM
病）。

病因病理学




对于血管病变和肾小球肾炎制定目标明确的治疗方案的关键在于理解该疾病的发展机制。然而 ，血管
炎和对自身抗原的发应的最根本病因现在仍不清楚。但已经有一些间接证据显示可能是自身免疫性 疾病，
这一点尚未被证实，而且缺乏与
HLA
抗原之间确定的联系，这是自身免疫性疾 病中较少见的。尽管大多数
证据怀疑是自身免疫性疾病，但仍有人考虑与环境因素有关，如硅土和碳氢化 合物的影响。还有认为与感
染因素有关，如乙肝病毒感染会造成结节性多动脉炎。当然，这些因素尚未完 全排除。




现在已经明确，
ANCA
是造成 这一疾病的病理学上临床标志物。近年来，在这一领域的研究已取得很
大的进展。在静态检验中，当受到
ANCA
侵袭时，中性粒细胞会大量脱颗粒，导致内皮细胞毒作用，并造
成严重的细胞 调亡。一般情况下，在无感染的状态下，调亡的中性粒细胞将被巨噬细胞清除。在
ANCA
阳< br>性时，调亡的中性粒细胞表现为
annexin V
缺乏，很少被巨噬细胞吞噬，因此， 更像是第二次坏死。随后
的巨噬细胞吞噬作用是由中性粒细胞的
ANCA
调理作用影响 的。
这是巨噬细胞对中性粒细胞
Fc
片断介导的
炎症前清除作用的结果。此外 ，我们和其他一些研究人员发现
ANCA
在层流状态下，可造成早期中性粒细
胞在肿瘤 坏死因子
（
TNF
）
刺激下的内皮表现为过度的粘附和转运。
ANC A
的粘附前作用基于
E
选择素和
β2
整合素的作用。




于是，在局部微血管损伤时，便会造成粘附和转运的中性粒细胞在ANCA
介导的脱颗粒作用（图
2
），
同时伴有炎症前严重的巨噬细胞对 中性粒细胞的清除以及炎症前细胞因子、趋化因子和酶的释放，这会造
成局部组织损伤更加顽固而且炎症 范围会扩大。也有可能
MPO
和
PR3
反应性
T
细胞会造成 疾病的复发和
延期，因为已经发现在疾病的活动期，
T
细胞会对这些抗原产生更显著的 增生。此外，
IgG
抗原决定簇分
布的出现提示
T
细胞在其中起作用 ，同时，在一些新月体肾小球改变中，
T
细胞的出现提示效应器
T
细胞
可能起一定作用。现在正通过动物模型把这些试管内试验的结果和临床治疗联系起来。在鼠模型中，微免
疫沉积性血管炎的鼠可以看到抗
MPO
抗体的转运，而在皮下注射
TNF
造 成炎症反应增强的鼠中，可以看
到抗
PR3
抗体的转运。此外，我们最近在一种新的鼠 模型中观察到在试管内
ANCA
对白细胞－内皮细胞相
互作用的影响也可以在活体内重 复。我们现在可以设计并验证新的生物治疗手段，以阻断
ANCA
造成的病
理学影响， 并延缓血管炎时炎症作用机制。

对于
AASV
现有的治疗手段




我们把血管炎的治疗分为两个阶段：诱导阶段，使用足够的免疫抑制剂 以尽快达到病情缓解；巩固阶
段，目的是防止病情复发，同时尽可能减少细胞毒药物的使用（图
3
）。另外，在随访中，应随时调整治
疗方案以巩固疗效，防止复发。




诱导治疗




最近十年，主要由 欧洲血管炎研究组（
EUVAS
）开展了许多前瞻性研究，为目前的治疗提供了广泛的
临床依据。这些研究的对象是患有全身性疾病（包括肾脏受累）的患者，其中包括了
WG
和MP
的患者，
因而，所得到的结论对两种疾病都适用。大剂量皮质激素和环磷酰胺联合应用 是目前活动性肾脏血管炎的
标准治疗方案，对于同时合并患有威胁生命或器官功能的疾病时，应加用其他 治疗手段。激素常规给予泼
尼松龙口服
1mg/kg
（最大剂量
80mg/d
）。对老年或已知骨髓功能下降的患者，环磷酰胺的口服剂量应从
2-3mg/kg
减 少至
1mg/kg
。部分人认为对于肺出血或依赖透析的肾功能衰竭患者，应静脉注射甲基泼尼 松
龙，也有人认为应进行血浆置换（见下）。




在一些小型研究中，记录了环磷酰胺的使用途径和方式，
de Groot
等用荟萃分 析的方法对此进行了研
究。这些研究对比了环磷酰胺静脉途径和口服途径给药治疗血管炎的结果，证实对 狼疮性肾炎采用静脉给
药疗效较好而且副作用少。他们发现，静脉给药对诱导缓解效果较好，并且感染性 并发症较少，若累计量
较小，
出现白细胞减少症的情况也较少见，
但是复发率较高。< br>这个问题将会在即将结束的
CYCLOPS
研究的
报告中得到解决（参考
/
）。




环磷酰胺的副作用已促使我们寻找一些 毒性较小的药物如甲氨蝶呤和霉酚酸酯（
MMF
）。在最近完成
的
NORAM
研究中，一些小的研究已经完成了观察在不伴有严重肾脏损伤患者使用甲氨蝶呤替换环磷酰胺
的 疗效。这项随机前瞻性研究对比了同时复用常规剂量激素情况下，口服环磷酰胺（
2mg/kg/d）和口服甲
氨蝶呤（
15-25mg/w
）的疗效，所有治疗在
12个月后停止。值得注意的是，在这项研究中，大部分患者
患有
WG
，因此这项研究 的结果可能不适用于
MP
患者。
2002
年的中期分析显示
6
个月缓解率相似（
83
％
对
84
％），但甲氨蝶呤治疗组复发率较 高（
69
％对
42
％，
P
= 0.02
），这是 早期研究一致的结果。这两种
药物在停药后，病情复发率都较高，这提示了对患
WG
的 患者而言，一些长效免疫抑制剂的重要性。然而，
大多数研究对于
MMF
治疗血管炎的 观察集中于该药替换硫唑嘌呤时的巩固效果，
一些小型的非对照研究系
列研究了该药诱导缓解的 应用，尤其是对于不能接受环磷酰胺的患者。有可能在将来，
MMF
将成为理想的
药物 ，尽管在该药成为推荐治疗的常规药物之前，需要完成确定的试验。




严重病例和药物抵抗病例的治疗




患有肺出血和/
或进行性肾功能减退的患者预后尤其差。由于
ANCA
的潜在的病理学作用，因 而对于这
种情况应采取清除抗体的方法。除了环磷酰胺的抗
B
细胞细胞毒作用外，血浆 置换和静脉注射甲基泼尼松
龙都被用于严重病例的治疗。后者是相对廉价而且容易操作的治疗手段，然而 有加大感染性并发症发生的
可能性。仍有人争论两种治疗手段的优劣。
Hammersmith
医院对
48
位患有微免疫沉积性
RPGN
的患者的
治疗进行 了如下研究：在进行常规治疗（口服激素和环磷酰胺）的同时，部分进行血浆置换（最开始一周
至少进行
5
次血浆置换）。在这项研究中，血浆置换对于不需进行透析治疗的患者没有显示任何优势，但
对于需进行透析治疗的患者，在进行血浆置换后，肾功能恢复的比例有所提高（
10/11对没有接受血浆置
换的
3/8
）。血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重 病例的治疗作用机理最近已在
MEPEC
研究中
确定，这项研究对象是
151
名患有肾脏血管炎（大部分是
MP
），而且血清肌酐大于
500μmol/L
的患者。
除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换
60mL/ kg×
7
次，或给予
3
天剂量的甲
基泼尼松龙
15mg/k g
。这项研究将在近期发表。中期分析显示，
3
个月后，血浆置换组
69％的患者仍然存
活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有
49％（
P = 0.02
）。在
1
年随访期内，
仍能观察到这一优势。




约
10
％的血管炎对于治疗不敏感，这会使治疗进退两难，主要 是由于持续给予免疫抑制剂治疗会造成
感染并发症的危险。在这一方面，有人给予静点免疫球蛋白和抗< br>T
细胞抗体治疗。前者的作用机理可能是