减肥成功经验子宫内膜癌的内分泌治疗

2021年1月31日发(作者：性卫生)
子宫内膜癌的内分泌治疗






摘 要：
子宫内膜癌的治疗方法包括手术、
放疗、
化疗、
靶向治疗及生物治疗等多 个方面。内分泌治疗是子宫内膜癌
的治疗方法之一，主要是孕激素治疗。子宫内膜癌患者有年
轻 化趋势，且有生育要求，需要有非手术方式治疗。内分泌
治疗显得尤为重要，其适应症主要是要求保留生 育功能的年
轻女性及晚期复发等不易手术治疗者。因其治疗过程中可能
有血栓形成、缓解后复发 等风险，子宫内膜癌的内分泌治疗
必须严格掌握指征，并通过治疗后严密随访，才能改善患者
的 生存质量。





关键词：子宫内膜癌

内分泌治疗

孕激素




子宫内膜癌 是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上
升，在一些国家，已经超过子宫颈癌，成为女性生殖道最常见恶性肿瘤
[1]
。众所周知，恶性肿瘤的治疗以手术、放疗及
化疗等为主，对于 部分恶性肿瘤已经开始应用内分泌治疗，
比如乳腺癌，内分泌疗法已在其预防和治疗领域获得巨大成功。对于子宫内膜癌的内分泌治疗也已广泛开展，积累了不
少经验，但也有不少争议。简要概述其内 分泌治疗的当前现
状。




1
子宫内膜癌内分泌治疗的适应症和禁忌症




目前子宫内膜癌内分泌治疗的适应证主要有：

（

1
）

年
轻、
肿瘤分期较早以及要求保留生育能力的患者< br>[3]
。
（

2
）

晚
期复发子宫 内膜癌患者，以及有严重合并症等不能耐受手术
等系统治疗的患者
[4]
。
（

3
）

对于受体阳性的低级别内膜样
腺癌，在手术治疗后 应用大剂量孕激素治疗，减少肿瘤复发
机会，延长患者生存时间
[5]
。目前临床上， 子宫内膜癌内分
泌治疗的禁忌证主要有：

（

1
）

严重肝、肾功能不全者。
（

2
）

严重心功能不全者。
（

3
）

有血栓病史者。
（

4
）

糖
尿病患者。
（

5
）

脑膜瘤患者。
（

6
）

精神抑郁者。
（

7
）

对
孕激素类药物过敏者。




2
子宫内膜癌内分泌治疗机制




约
10%子宫内膜癌的被认为是家族性的，
携带了与遗传
性非息肉结肠癌（
HNPCC）有关的基因，该基因为
DNA
错
配修复
5
个基因中的一个，结 果导致微卫星不稳定性。人群
中，有
HNPCC
的女性，一生中患子宫内膜癌的危险性 高
9
倍，遗传性内膜癌多见于青年女性，分化差。绝大多数内膜
癌，即
90%
的内膜癌为散发性，形态学异质性强。
Bokhman
（
1983
） 首先认识这种异质性，根据临床和预后，将其分为
两型，Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型占
80%
， 多发生于绝经前后，是雌
激素依赖的。细胞分化好，组织形态为内膜样，常由子宫内
膜增生进展 而来，预后好。其发病机制与
DNA
错配修复基
因异常有关（如
K-ras< br>、
PTEN
等）
。现有的理论认为其发病
模式为：首先，雌激素作用于 内膜基质，促进产生能够刺激
上皮增殖的生长因子；当缺乏足够的孕激素“阻止”该作用
时，< br>上皮细胞增殖进展为非不典型的增生；
ras
和
PTEN
基因
突变导致单个不典型细胞克隆倍增，其后的
DNA
错配修复
缺陷导致不典型增生向内膜 癌进展。Ⅱ型占
20%
，主要发生
在绝经后，是雌激素不依赖性的。细胞分化差，组织 形态为
浆乳型和透明细胞型，通常不由子宫内膜增生演变而来，预
后差。分子机制与
P 53
和
HER2/neu
基因的异常有关
[6]
。推
测Ⅱ型 内膜癌中的浆乳型是由子宫内膜上皮内癌发展而来，
而上皮内癌被认为是由基因毒性反应所引起，并在基 因不稳
定作用下进展为浸润性浆乳癌。




孕激素通过 与内膜孕激素受体结合，直接作用于子宫内
膜，发动级联反应，实现对子宫内膜的保护作用。其可能的< br>机制包括：①转化受雌激素影响的内膜为分泌期；②诱导Ⅱ
型
17
β
-
羟甾脱氢酶，使
E2
转化为活性较低的
E1
；诱导硫
酸转移 酶，将雌激素转化为无活性的硫酸盐形式，从而加速
E2
的代谢；③降解
ER
，抑制
ER
的合成，降低内膜对
E
的
反应；
促进肿瘤抑制基 因，
如
PTEN
的表达，
从而抑制
DNA
的合成及癌细胞的 增殖与分裂；④抑制肾上腺产生雌激素的
前身物质―雄激素；⑤对绝经前的妇女，抑制垂体促性腺激素。在孕激素治疗的过程中已经观察到内膜癌细胞经历了一
个分化、成熟、萎缩，最终消失的过程。
Fink[7]
报告给鸟注
射孕激素，
5
分钟后就可以见到原癌基因
c-myc
诱导的
c-myc
RNA
受到抑制，
20分钟时到达最大抑制。
Piver[8]
报告孕激
素治疗
22
例 腹膜转移的晚期内膜癌，经腹腔镜定期取材，
22
例最终所见均为组织学正常的细胞。
国内陈晨等对经孕激
素治疗并手术切除的
42
例子宫内膜腺癌标本及
34例未用孕
激素治疗的子宫内膜腺癌标本，观察显微镜下腺癌细胞的形
态学。结果：孕激素治 疗后的腺癌细胞分化趋向成熟，分泌
活跃，同时，还在癌组织中见到凋亡的腺癌细胞。未经孕激
素治疗的子宫内膜腺癌细胞，组织排列紊乱，极性消失，有
些腺体呈现背靠背现象。结论：孕激素对肿瘤 细胞有直接作
用，使癌细胞生长受抑制，促使其分化转向成熟，术前与术
后应用孕激素治疗，可 减少腹腔种植及转移，减少术后复发
的机会。




3
子宫内膜癌内分泌治疗用药方案




目前用于子宫内膜 癌治疗的孕激素主要有
3
种：己酸孕
酮、醋甲地孕酮（妇宁）和醋甲孕酮（安宫黄体酮 ，
MPA
）
。
用于子宫内膜癌治疗的剂量为避孕药或常规用量的十几或
几十倍。己酸孕酮用于避孕时，每月
1-2
支，用于癌的治疗
时每日
1-2
支。醋甲地孕酮用于避孕时每日
1mg
，用于癌治
疗时每日
40-1 00mg
；
MPA
常用量
4-10mg
，用于癌治疗时每
次
100-200mg
，每日
3-4
次。用法：除口服、肌肉注射外，
还可以子宫腔内给药。包胜英等对
12
例经分段诊刮确诊的
子宫内膜腺癌患者，术前用 宫腔注射己酸孕酮，连续
7-10
天。观察给药前后组织形态学的变化。结果发现，治疗后的< br>内膜癌组织出现了分泌反应、间质蜕膜样反应和出血坏死。
与治疗前差异显著
（
P<0.05
）
。
提示宫腔注射己酸孕酮是治疗
子宫内膜癌的一个有效的给药 途径。对于手术风险大的Ⅰ
A
期高分化子宫内膜癌患者用含孕酮宫内节育器（

IUD
）

也
有较好的效果。




有学者对三苯氧胺（

TAM
）

在子宫内膜癌治疗中的作
用进行研究，对绝经后子宫内膜癌患者给予
TAM 30mg /d
，
7
～

10d
后发现，患者的
PR
增加，而
ER
减少。因此，
TAM
可以增加子宫内膜癌患者
PR
水平，即使是在初始
PR
水平较低的患者应用
TAM
治疗也可诱导
PR
合成，使这些
患者对孕激素治疗有潜在的反应性。美国
GOG
对晚期复发< br>的子宫内膜癌患者的两项研究，应用不同的联合用药方案，
分别为：
MPA 80 mg
，每日
2
次，共
3
周与
TAM 20 mg
，
每日
2
次，
共
3
周交替应用；

TAM 40 mg /d
联合每隔
1
周
用
1
周的
MPA 200 mg /d
，
分别取得了
27%
和< br>33%
的反应率，
均提示三苯氧胺联合孕激素对子宫内膜癌有效。因此主张间
歇 给药，或联合用药，如
TAM
与抗癌化疗药合用，保持疗
效。一般用药
6周才开始出现疗效，但应等到
12
周仍不见
好转，才评为无效；若有疗效，治疗应 持续下去，直到恶化
或复发
[10]
。单用孕激素治疗年轻、未愈的早期病例，以保< br>存生育功能，已取得一定效果。





近年来的 研究发现，
GnRH
受体存在于子宫内膜癌等恶性肿瘤的组织中，通过对
晚期复发子宫 内膜癌患者的研究提示，因此近年来研究用
GnRH
激动剂治疗子宫内膜癌，对预后较差的子宫 内膜癌患
者来说是一种安全、易控制、毒性低的治疗药物。主要治疗
对象为复发性的子宫内膜癌 患者。第三代选择性雌激素受体
调节剂起先用于乳腺癌的治疗，后来也用于子宫内膜癌的治
疗， 尤其对晚期和复发子宫内膜癌患者的反应率为
30%
。临
床上与孕激素联合或交替使用 提高疗效。还有研究提示芳香
化酶抑制剂及雌激素受体拮抗剂对晚期复发内膜癌有微弱
疗效[10]
。尽管多种药物被尝试用于子宫内膜癌的内分泌治
疗，并且取得一定疗效，但是， 目前内分泌治疗方案仍选择
孕激素治疗或孕激素联合其他药物治疗。




4
子宫内膜癌内分泌治疗中存在的问题




4. 1
副反应问题




孕激素类药物副作 用较轻，常见的有轻度体液潴留、消
化道反应和精神抑郁等。其严重程度并不因剂量的增加而增
强。但也有死亡病例的报道，可能原因为发生了与孕激素治
疗有关的心血管疾病所致。
Kaib ara
等
[11]
发现应用
MPA 3 -
6
个月后 凝血时间明显短于用药之前，红细胞压积、血小板
计数和纤维蛋白原均无明显变化；

而活化部分凝血酶原时
间（

APTT
）

明显延长，抗凝酶Ⅲ活性、纤维蛋白降解产