慢性肾小球肾炎凝血因子VLEIDEN与妊娠病理

2021年1月31日发(作者：治疗牙疼的偏方)

关键词：
异常妊娠胎盘高凝状态血栓形成凝血因子
vLeiden< br>突变


妊娠期母体血液处
于高凝状态，除凝血因子Ⅺ和ⅩⅢ外，其 它因子均增加，有利于血栓形成。部分病理妊娠的
发生发展与凝血纤溶系统的异常关系密切，胎盘病检常 发现微小血栓所致的胎盘梗塞灶。新
近的研究发现，凝血因子
v
（
facto rv,FV
）的
leiden
点突变（
factorvLeiden,FVL eiden
）对
血栓形成有明显促进作用，可能参与部分病理性妊娠的发生发展过程
[ 1]
。


一、
fV
和
fVLeiden
结构与功能

< br>fV
是分子量约为
330000d
的单链多肽，氨基酸序列分析发现含有
三个
a
结构域，
一个
b
结构域和二个
c
结构域组 成，
主要分布于血浆和血小板。
人类
fV
基因
定位于
1号染色体长臂
21
～
25
区带，
全长约
80kb
，
含有
25
个外显子。
fV
的功能是作为活化
凝血因子< br>x
（
factorxa,FXa
）的辅助因子，在钙离子和磷脂共同参与下，加 速
fXa
对凝血酶
原的激活，
，
随后即被灭活，
防止高凝状 态的发生。
灭活活化凝血因子
v
（
activatedfactor,FVa
）
的主要作用机制是活化蛋白
c
（
activatedprotei nC,APC
）裂解其
306
位、
506
位和
679
位精
氨酸（
arg306
、
arg506
、
arg679
）使之失去活性。
arg506
位点的裂解是控制灭活速度的关键
步骤，完成 后可以暴露
arg306
位点，加快
aPC
对
fVa
的灭活
[2
，
3
，
4]
。蛋白
c
是一种分子量为
62000d
的糖蛋白，
主要在肝脏合成，
可被凝血酶
-< br>凝血酶调节蛋白复合物活化，
参与
fVa
和活化凝血因子Ⅷ（
f
Ⅷ
a
）的灭活，通过灭活纤溶抑制物激活纤溶系统，溶解血栓中的纤维
素。蛋白c
杂合缺陷可导致静脉栓塞和休克
[5]
。


fV Leiden
是
fV
基因的
1691
位
g
→
a
的点突变，造成
506
位氨基酸精氨酸→谷氨酰胺（
arg
→< br>gln
）
（
fVR506Q
）的改变，蛋白质产
物
f VLeiden
突变的
fVa
的灭活速度明显慢于生理型
fVa
，< br>仅与正常
fVa
的二相灭活速度相近
[6]
。据不同人群
fV Leiden
的调查研究发现
[7
，
8
，
9]
，< br>fVleiden
携带频率在欧洲国家比较
接近，
约为
2.59%，
整体上呈现由西向东逐渐增加的趋势。
fVleiden
可导致高凝状态的发生 ，
临床检测可出现
aPC
抵抗，即外源性加入
aPC
时，仍表现凝血 时间延长。
hallak
等
[5]
，发
现
fVleiden
与
aPC
抵抗呈高度的独立相关关系，据此
bertina
等
[10]
建议将
fVleiden
作为
aPC
抵抗的评价指标之一 。


二、
fVleiden
与血栓形成倾向


在
fVleiden
纯合或杂合
突变个体中，
血栓形成倾 向非常明显，
有血栓家族史的个体携带
fVleiden
的频率高达
40%< br>～
60%[11]
。
emmerich
等
[3]
研究 发现，
fVleiden
纯合突变个体容易形成静脉血栓，
且再发机率
很高，
但重度血栓不多见。
eichinger
等
[12]
对
fV Leiden
杂合突变个体抗凝剂治疗
6
个月后
停药，两年内再发血栓的危险 性与无突变个体相近。
moor[13]
分析分析冠脉搭桥术后大隐静
脉移植物栓塞的 病因，发现
fVleiden
与栓塞早发有关，但血浆凝血酶
-
抗凝血酶复合 物和可
溶性纤维蛋白浓度正常。
moerloose[14]
在肝脏移植再发血栓栓塞 者
fVleiden
分析认为，尽
管纠正
aPC
抵抗治疗后，
fVleiden
突变个体仍会有较高的再发血栓风险。


对女性而言 ，
分娩是浅静脉血栓发生的首要危险因素，
fVleiden
纯合突变个体首发血栓年 龄明显提前，
产
褥期发生率明显高于妊娠期。
rosendal[15]
的结 果显示，
妊娠期浅静脉血栓的发生
20%
～
60%
与
fVl eiden
突变有关。
mccoll
等
[16]
人的研究结果却未发 现这种相关性。
最近
seligsohn[17]
的研究证实，
mTHFR< br>（
5
，
10-
亚甲基四氢叶酸裂解酶）
缺陷同样可导致高凝状 态。
可见
fVleiden
并非血栓形成的唯一危险因子，静脉血栓的形成不仅受遗传 因素影响，还存在种族和地域差
别。当
fVleiden
合并蛋白
c
的杂合突变时，可造成新生儿致死性大面积血栓形成
[18]
。

[!----]

三、
fVleiden
与复发性流产


人类胎盘是以血管合体膜为
基本结构的重要器官，担负着母儿双方的血液供应和物质 交换功能。胎盘血管与其它器官血
管的结构有所不同，血管外层被合体滋养细胞包绕，内衬内皮细胞。正 常的血液灌流依赖于
凝血与抗凝系统的精确平衡，一旦平衡被破坏，将导致胎盘梗塞，引起自发流产。近 年来的
一系列研究发现，
狼疮抗凝抗体
（
lAC
）
和抗心磷 脂抗体
（
aCL
）
阳性可造成获得性高凝状态，
容易发生血管栓塞性 疾病，
在孕妇则可能引起胎盘血管栓塞，
发生流产
[19]
。


大量的研
究发现，
fVleiden
与血栓形成倾向高度相关，因 此
brenner
等
[20]
对
39
例不明原因的复发性流产患者首次进行
fVleiden
突变的筛查，
22
例
fV leiden
例的纯合杂合突变，但血浆
lAC