西瓜子的热量抗痴呆药物简介

2021年1月31日发(作者：喝铁观音能减肥吗)
抗痴呆药物介绍

目前临床上促智药或改善认知功能的药物主要有两类：
（< br>1
）胆碱酯酶抑制剂：与
AD
有
关的最早的病例发现之一是基底节神经 元的缺失，
这一区域是向皮质胆碱能神经传递的主要
起始部位。有多奈哌齐、艾斯能等，用于轻 度至中度的
AD
治疗。
（
2
）
NMDA
受体拮抗剂 ：谷
氨酸盐是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，其其兴奋性与
AD
的发病机制有关 ，受损或
濒死的产生谷氨酸盐的神经元，
在一定条件下释放大量谷氨酸盐到突触间隙，
导致与它们有
突触联系的下游神经元中毒和死亡。有美金刚等。下面逐一介绍：

（
1
）多奈哌齐：

【通用名称】

盐酸多奈哌齐胶囊

【商品名称】

加奇

【成




份】

本品主要成份为盐酸多奈哌齐。

【性




状】

本品为胶囊剂，内容物为白色颗粒状粉末。

【适

应

症】

轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。

【用法用量】

1
、成年
/
老年人：初始治疗用量一日一次 ，
5mg/
次，应晚上睡前口服。一日
5mg
的剂量应至
少维持一个 月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。用一日
5mg
治疗一个月，做 出临床评估后，可以将剂量增加到一日一次，一次
10mg
。推荐最大剂量为
10mg
。大于一日
10mg
的剂量未做过临床试验。未进行过超过
6
个月的 与安慰剂对照的临床
试验。停止治疗后，盐酸多奈哌齐疗效逐渐减退。中止治疗无反跳现象。

2
、肝肾损害：对于肾功能及轻至中度肝功能不全者，盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此这些病人可使用相似剂量方案或遵医嘱。

【不良反应】

1
、 最常见的不良反应（发生率≥5%并且是安慰剂组出现率的
2
倍）是腹泻、肌肉痉挛、乏
力、
恶心、
呕吐和失眠。
其它常见的不良反应
（发生率≥5%并且≥安慰剂 组）
是头痛、
疼痛、
意外伤害、
普通的感冒、
腹部机能紊乱和头晕、 心动过缓和少见的窦房传导阻滞、
房室传导
阻滞和癫痫也有报道。

2、几乎没有报道过包括肝炎的肝功能退化。如果出现不能解释的肝功能退化，应当考虑停
用本品。< br>有包括幻觉、
易激怒和攻击行为的精神紊乱的报告，
解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于厌食、
胃、
十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。
可见血肌酸激酶浓度 的轻微增
高。

3
、对驾驶及操作机器能力的影响：阿尔茨海默型痴呆可能 会影响驾驶或操作机器的能力。
另外，
多奈哌齐可以引起乏力、
头晕和肌肉痉挛，主要是在开始服用药物或增加药物剂量时，
对于服用多奈哌齐的阿尔茨海默型病人继续驾驶或操作复 杂机器的能力应当由治疗医师作
出常规的评估。

【禁




忌】

禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的病人。禁用于妊娠妇女。

【注意事项】

应当由一个在阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗方面有经验的医师开始并 监督本品的治疗。
通
过公认的标准（如
DSM
Ⅳ，
ICD
10
）来诊断。只有当患者有可靠的照料者并且能够经常监
控病人服用药物时才能开始多奈哌齐 的治疗。
治疗可以一直持续，
只要对病人治疗的益处一
直存在。因此，
多奈哌 齐的临床疗效应当定期被重新评估。当治疗的益处不再存在时，
应当
考虑中止治疗。
每 个病人对于多奈哌齐的反应是不能被预估的。
对于那些严重的阿尔茨海默
型痴呆病人，其它类型 的痴呆或其它类型的记忆损伤（例如：与年龄相关的认知功能退化）
病人应用盐酸多奈哌齐的效果还未全 面观察。
麻醉：
本品为胆碱酯酶抑制剂，
麻醉时可能会
增强琥珀酰胆碱型药物 的肌肉松弛作用。
心血管系统：
胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心
率产生迷走样作用
（如心动过缓）
，
患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病病人需
尤其 注意。
曾有晕厥和癫痫发生的报道。
需特别注意观察那些可能患有心脏传导阻滞或长期
窦性间隙的病人。
消化系统：
对于患溃疡病危险性增大的病人，
例如有溃疡病史或合用 非甾
体抗炎药物的（
NSAIDs
）病人应监测其症状。但据报道，在盐酸多奈哌齐的 临床试验中，与
安慰剂相比，
消化性溃疡或胃肠道出血的发病率未见增加。
泌尿生殖系 统：
拟胆碱作用药物
可引起膀胱排出受阻，
但据报道在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此 作用。
神经系统：
拟胆碱
作用可能造成癫痫大发作，
但癫痫也可能是阿尔茨海 默病的表现之一。
呼吸系统：
因其拟胆
碱作用，
有哮喘史或阻塞性肺疾病史的 病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。
服用本品时应避免合用
其它乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱能系统的激 动剂或拮抗剂。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

据文献报道：
< br>1
、妊娠：以约
80
倍人用剂量在妊娠大鼠和
50
倍人用剂量 在家兔中做的致畸实验结果未发
现有致畸性。但以
50
倍人用剂量在妊娠大鼠所做的实 验中，从孕
17
天至产后
20
天给药，
死产轻微增多，并且产后4
天仔鼠存活率轻度下降。但在约
15
倍人用剂量的下一个低剂量
时，未 发现异常作用。多奈哌齐不应在孕期使用。

2
、哺乳：还不清楚盐酸多奈哌齐是否 通过妇女乳汁分泌，未在哺乳期妇女中做过试验。因
此，服用多奈哌齐的妇女不能哺乳。

【儿童用药】

本品不推荐用于儿童。

【老年用药】

遵医嘱。

【药物相互作用】

应用多奈哌齐的临床经验目前尚有限 。
因为这个原因，
可能还没有记录到所有可能出现的相
互作用。
开处方医生应 当清楚可能会发生的新的未知的多奈哌齐的相互作用。
盐酸多奈哌齐
和
/
或任 一代谢产物都不抑制茶碱、华法令、西米替丁或地高辛在人体内的代谢。盐酸多奈
哌齐的代谢不被同时服 用地高辛或西米替丁所影响。活体外试验显示细胞色系酶
P450
系统
的同工酶
3A4
和很小限度参与的同工酶
2D6
与多奈哌齐的代谢有关。
活体外的药 物间相互作
用研究显示酮康唑和奎尼丁，
分别时
CYP3A4
和
2D 6
的抑制剂，
抑制多奈哌齐的代谢。
因此，
这些和其它
CYP3A4
的抑制剂如伊曲康唑和红霉素，
和
CYP2D6
的抑制剂如氟西汀能够抑制多
奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中，酮康唑增加多奈哌齐的平均浓度大约
30%。
酶的诱导剂，如利福平、
苯妥因纳、
卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。 因为抑制或
者诱导作用的程度还不知道，
类似药物的联合应用应当非常谨慎，
盐酸多奈 哌齐有与抗胆碱
能药物相互作用的可能。也有与共同治疗的药物象琥珀胆碱、其它神经
-
肌肉接头阻滞剂活
胆碱能激动剂或
β
-
受体阻滞剂（其影响心肌的传导）等 有协同作用的可能。

【药代动力学】

据文献报道：
吸收：
口服盐酸多奈哌齐后约
3
至
4
小时达血浆峰浓度，
血浆浓度和药时 曲线
下面积与剂量成正比。
消除半衰期约
70
小时。
所以，
多次每日单剂量给药需缓慢达到稳态。
治疗
3
周内达稳态。
稳态后，
血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。
饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。分布 ：约
95%
的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合，在健
康成人男性志愿者做的放射性质量 平衡研究中，给予单剂
14C-
标记的盐酸多奈哌齐
240
小
时后， 仍有
28%
的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物在体内存在
10< br>天
以上。
代谢
/
排泄：
盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄或由细胞 色素
P450
系统代谢为多种代谢产
物，其中有些尚未确定。服用单剂
14C -
标记的盐酸多奈哌齐
5mg
后，血浆放射性（以服用
剂量的百分比表示）， 主要为盐酸多奈哌齐原型（
30%
），
6-O-desmethyldonepezi l
（
11%
，
唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物），
done pezil-cis-N- oxide
（
9%
），
5-O-desmethyl
donepe zil
（
7%
）
和
5-O-desmethyl
done pezil
的葡糖糖醛酸结合物
（
3%
）
。
约见
5 7%
的总放射物从尿中回收
（有
17%
是没有转化的多奈哌齐），
1 4.5%
从粪便中回收，
提
示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。
尚无证据 表明盐酸多奈哌齐和
（或）
其代谢产物进
入肝肠循环。
血浆盐酸多奈哌齐浓度 的影响在临床尚无显著差异。
多奈哌齐的药代动力学还
没有在健康的老年人或阿尔茨海默病病人 中进行过正式的研究，
但是，
病人的平均血浆浓度
与那些年轻的健康志愿者的数值相近 。

【药理毒理】

1
、
药理作用

< br>盐酸多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，
此酶主要存在于脑部。
盐酸多奈哌齐 在体外实验对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强
1000
倍，后者主要存 在于中枢神经系统以外。文献报道临床试验中阿尔茨海默型痴呆病人
5mg
或
10mg /
天盐酸多奈哌齐。服药后稳态时乙酰胆碱酯酶活性（红细胞膜）分别被抑制
63.6%
和
77.3%
。盐酸多奈哌齐抑制红细胞乙酰胆碱酯酶（
AchE
）的作用 与
ADAS-cog
量表的变化
有关。
这个量表是一个检查认知功能某些方面 的敏感量表。
尚没有对盐酸多奈哌齐改变疾病
的原发神经病理过程的潜力进行过研究。
因此，
不能认为盐酸多奈哌齐对疾病的发展起到任
何作用。

2
、
毒理研究


在细菌
Ames
回复突 变实验或小鼠体外淋巴瘤正向突变实验中未发现盐酸多
奈哌齐有致畸作用，
体外实验中观察到药 物有某些致畸作用，
但仅在对细胞有明显毒性的浓
度及在临床试验病人稳态浓度
300 0
倍以上的浓度时才有此作用。在小鼠体内微核模型中，
盐酸多奈哌齐无致畸作用。
在 对大鼠和家兔的长期致癌研究中，
没有证据表明有致癌的可能。
盐酸多奈哌齐对大鼠生殖功能无 影响，在大鼠和家兔中无致畸性，但当给妊娠大鼠
50
倍人
用量时，对死胎和仔鼠的早 期存活有轻微影响。

【贮




藏】

密封，阴凉处保存。

【产




地】

山东

【相关医学资料】

【药物过量】

过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象，
表现为严重的恶 心、
呕吐、流
涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥。可能会有进行性肌无力， 如累及呼
吸肌可致死。治疗用药过量的病人，
应使用一般支持疗法。本品过量时，可用叔胺型抗 胆碱
药如阿托品作解毒剂。建议根据反应使用静脉给与的硫酸阿托品，首剂静脉给
1.0mg< br>和
2.0mg
，然后根据临床表现给药。有报道合用其他抑胆碱药，如与季胺型抗胆碱药 格隆溴胺
（
Glycopyrrolate
）合并用药时，血压和心率反应不典型，尚 不明确盐酸多奈哌齐和（或）
其代谢物能否由透析清除（血液透析、腹膜透析或血液过滤）。

（
2
）
艾斯能

【通用名】
：重酒石酸卡巴拉汀

【商品名】：
艾斯能

【英文名】：
Exelon
【性状】
：
每粒硬胶囊分别含有重酒石 酸卡巴拉汀
1.5mg
、
3mg
、
4.5
和
6mg
。
非活性成分有：
明胶；氧化铁，红色
(E172)
；氧化铁，黄色
(E172)
；硬脂酸镁；甲羟丙基纤维素；微晶纤维
素；氧化铁，红色
(E 172)
印字墨水；无水硅胶；二氧化钛
(E171)
等组成。

【药理作用】
:

阿尔茨海默病的病理改变主要累及前脑基底部发出至大脑皮 质和海马的胆碱能神经通路。
已
知这些通路与注意力、
学习能力、
记忆力及其 它认知过程有关。
重酒石酸卡巴拉汀是一种氨
基甲酸类，
脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ，
通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆
碱的降解，
而促进胆碱能神经传导。
动物实验结果表明，
重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑
皮质和海马等部位乙酰胆碱的效 应。
所以，
本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认
知功能障碍。
另外 ，
胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白
β
-
淀粉样前体蛋白
(APP )
片段的形
成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。

重酒石酸 卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。
人体服用
3mg
后约< br>1.5
小时内，脑脊液乙酰胆碱酯酶活性下降近
40%
。药物达到最大抑制作用 后，该酶活性恢
复至基础水平约需
9
小时。
阿尔茨海默病患者脑脊液中，重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶
的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为
6mg
，每日
2
次。

临床研究本品与安慰剂对照治疗阿尔茨海默病的疗效已被验 证。经过两项为期
26
周，服用
本品
1-4mg/
日和
6- 12mg/
日，
与安慰剂对照比较及综合分析
III
期临床试验资料后得到的 结
果证实，本品可以明显改善患者的主要认知功能、
全脑功能状况、
日常生活能力、< br>以及病情
严重程度。
由低至高的剂量对患者的认知能力、
全脑功能状况和病情严 重程度均有不同程度
的改善。另外，较高剂量对患者日常生活能力改善明显。

用于这些研究的关键性结果测试方法如下：

阿尔茨海默病评分
(ADAS- Cog)
：
对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、
学习能力、
记忆力
及语言能力等进行测试的基本系统。

医生查房对症状变化的评定
(ClBlC-P lus)
：
通过医生与患者和护理人员的交谈，
对患者的认
知、行为和功能活 动能力范围的整体变化进行评定。

进行性病情恶化评分
(PDS)
：指定护 理人员对患者日常生活能力如上厕所、盥洗、吃饭、帮
助操持家务和购物等进行评价。

研究结果表明，
药物一般在第
12
周起效，
并维持至
6
个 月治疗结束。
服用
6-12mg
治疗的患
者感到认知能力、
日常生活 能力和全脑功能状况均有改善。
而服用安慰剂的患者病情则进一
步恶化。
服药达
6
个月后，
采用上述测试方法
(
如根据
ADAS-Cog
评分后发现，
本品治疗至第
26
周时与安慰剂有
5
分差异
)
评价本品的疗效，结果表明，患者病情恶化率降低。根据
ADAS- Cog
和
ClBlC-Plus
有关子项目和症状的检查，
分别对本品治疗后 病情改善情况进行评
定和分析。结果表明，服用本品
6-12mg
达
26周后，其
ADAS-Cog
有关子项目
(
如思维能力、
定向力、 测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等
)
都明显得到改善。

【药代动力学】
:

吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约
1< br>小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，
所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约
1.5
倍。
服用
3mg
的绝对生物利用度约
36%
。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收
tmax
延长
90
分钟，使其Cmax
降低，
AUC
增
加近
30%
。
分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱
(
约
40%)
。它容易通 过血脑屏障，体表分布
容积为
1.8-2.7L/kg
。

代谢：< br>重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、
广泛地代谢，
血浆半衰期约
1
小时。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用
(〈
10%)
。体外
和动物实验结果表明，大部分细胞色素
P450
同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内
实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素
P4 50
存在相互作用。

排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物 通过肾脏排泄。同位素
14C
标记的重酒石酸卡巴拉汀服用
24
小时内，大部分经肾脏迅速排泄
(
〉
90%)
，仅有〈
1%
的药 物
经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。

老年 受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对
50-92
岁阿尔 茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变
化。

【适应症
/
功效】
：
治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病 或阿尔茨海默病。

【用法用量】：

服药方法：每日
2
次，与早、晚餐同服。

起始剂量：
1.5mg
，每日
2
次。

递增剂量：
推荐起始剂量为
1.5mg
，
每日
2
次；
如患者服 用至少
4
周以后对此剂量耐受良好，
可将剂量增至
3mg
，每日2
次；当患者继续服用至少
4
周以后对此剂量耐受良好，可逐渐增
加剂量 至
4.5mg
，以至
6mg
，每日
2
次。倘若治疗中出现副 作用
(
如恶心、呕吐、腹痛或食欲
减退等
)
或体重下降，应将每日剂 量减至患者能够耐受的剂量为止。

维持剂量：
1.5-6mg/
次，
每日
2
次。
获得最佳疗效的患者应维持其最高的、
且耐受良好的剂
量。

最高推荐剂量：
6mg/
次，每日
2
次。

肾或肝功能减退患者：肾或肝功能减退患者服药不必调整剂量。

【不良反应】：