诺氟沙星的作用多肽类药物个人见解

2021年1月30日发(作者：怎样有效快速减肥)
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多肽类药物

氨基酸是蛋白质的基本单位，
两个 以上的氨基酸缩合形成肽链
(polypeptide chain)
。
蛋白
质是机体内最重要的一类生物大分子，
目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。
但是，
蛋白
质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，
人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，
且功能更显著。
随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，
多肽和蛋 白质的区别只是前者结构小一些，
后者结构大一些。
在人的生命活动中，
蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，
多肽是涉及各种
细胞功能的生物活性物质，
几乎所有的细胞都能合成多肽，
所有细胞又受多肽调节。
生 命科
学之所以将目光投向多肽，
原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的
信使角色。

蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分，习惯上将胰岛素
(51
个氨基酸组成，分
子量
5733)
视为多肽和蛋白质的界限。
也有人将分子量小于
10
4
(
或
2
×
10
4
)
的氨基酸链称为多
肽。
目前生物医学在人体中已发现了
1000
多种具有活性的多肽，
仅脑中就存在近
40
种，
它
们在生物 体内的浓度很低，血液中一般仅有
10
-12
～
10
-9
m ol/L
，但生理活性很强，在神经、
内分泌、生殖、
消化、
生长等系统中发 挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷
胱甘肽
(3
肽
)
、催产素
(9
肽
)
、加压素
(9
肽
)
、脑 啡肽
(5
肽
)
、
β
-
内啡肽
(31
肽
)
、
P
物质
(10
肽
)
等。

作为药用的肽，
通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比较短的多肽。
开发和发展内源
性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值，
因为它是最符合人体生物学调节规律的治疗手段，
可以避免许多其他类型药物给人体带来的不良反应。
目前，
全世界已 经应用于
临床的多肽类药物约有几十种，包括人们熟知的胰岛素、胸腺肽、抗艾滋病新药
T20
以及
肽类激素等。近几年蛋白质
/
多肽类药物市场的发展速度惊人，年增长率 达
24%
，与增长率
仅为
9%
的总体医药市场相比，该领域令人注目 。鉴于多肽生物活性高，一些肽在人的生长
发育、细胞分化、大脑活动、肿瘤病变、免疫防御、生殖控制 、抗衰防老及分子进化等方面
又具有极其特殊的功能，多肽类药物的研发自然成为近年生命科学的一大热 门领域。

1.
多肽药物的优势

多肽药物是近年来世界新药研究 开发的热点，也是我国生物医药研究的重点方向之一。
与传统药物相比，多肽药物具有以下明显的优势：

.
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(1)

活性高，在很低的剂量和浓度下即可表现出显著的高活性；

(2)

分子量小，相对蛋白质而言易于人工化学合成，方便进行结构改造；

(3)

合成效率高。
近年来技术的进步使多肽的固相合成变得简单，
过程自动化，
易 于控
制；

(4)

副作用小。
由于许多多肽药物采用与人 同源的序列，加之分子量小，无抗原性，不
易引起免疫反应。

2.
常见多肽药物分类

生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发，目前已有
40
种以上重要 的
治疗药物上市，
700
多种生物技术药物正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验或接受
F DA
审评，
其中
200
种以上的药物进入最后的批准阶段
(
Ⅲ期临床与
FDA
评估
)
。

2.1
根据分泌部位分类

2.1.1
加压素及其衍生物：脑神经垂体素、加压素 、鞣酸加压素、去氨精加压素、苯赖
加压素、鸟加压素
(POR-8)
等。

2.1.2
催产素及其衍生物：催产素、去氨基催产素、催产素酒石酸等。

2.1.3
促皮质素及其衍生物：促皮质素、锌促皮质素
(ACTH-Zn)
、磷锌促皮质素、明胶
促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质
18
肽、
< br>甘精促皮质
18
肽、锌促皮质
24
肽、促皮质
24
肽 、
25
肽、
28
肽等。

2.1.4
下丘脑-
垂体肽激素：促性腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放
激素
(C HRH)
、生长激素抑制素
(CHIH
，
l4
肽
)
、

促黑色素细胞抑制激素
(MRIH)
、促黑色素
细胞释放激素< br>(MRH)
、催乳素释放激素
(PRH)
、催乳素抑制激素
(PIH)
、

促皮质素释放激素
(LRH)
等。

2.1.5
消化道激素：促胃泌素
34
肽、
17
肽、14
肽、
5
肽、
4
肽，胰泌素
27
肽、胆囊收
缩素
39
肽、
33
肽、
8
肽，抑胃肽、

胃动肽、血管活性肽、胰多肽、
P
物质、神经降压肽、
蛙皮肽
14< br>肽、
10
肽等。

2.1.6
其他激素和活性肽：胸腺素< br>a1(28
肽
)
、胰高血糖素
(29
肽
)
、 降钙素
(32
肽
)
、血管
紧张肽Ⅰ
(10
肽
)
、Ⅱ
(8
肽
)
、Ⅲ
(7
肽
)
、脑啡肽、

内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、胰蛋
白酶抑制剂、舒缓激肽
(8
肽
)
、蛙皮降压肽
(8
肽
)
等。

2.2
根据功能分类

2.2.1
多肽疫苗

传染性疾病，例如肝炎、流感、疟疾和血吸虫病等，流行很广，危害很大。目前，虽然
.
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可用化学药物治疗且疗效较好，
但治愈后再感染率很高，
在疫区需对再次感染者不停地进行
治疗。
因此，若要从根本上防治这些传染性疾病，
就 必须借助于疫苗。
虽然灭活或减毒疫苗
有一定效果，但仍有引起感染的可能性。因此，对于危险 性很大的传染病，如艾滋病等，人
们就不敢使用灭活或减毒疫苗，对于这类疾病来说，发展合成多肽疫苗 显得尤为重要。

20
世纪
80
年代初，
Lerner提出了发展合成多肽疫苗的方法。
首先确定天然抗原
(
如病毒
或其亚单位
)
的氨基酸序列，并寻找抗原决定簇肽段；然后合成抗原肽，并试验其诱导产生
抗体的 能力，
选出具有免疫性和保护性的特异性抗原肽制备疫苗。
多肽抗原作为完整病毒的
一 部分，
不具备传染疾病的危险性，
并可以大量合成生产，
是未来疫苗发展的重要途径之 一。

合成多肽疫苗研究的第一步是确定抗原肽，
其后的关键是制备出有很好免疫原性 ，
同时
又无毒副作用的多肽抗原，
并结合使用适当的佐剂，
以得到较好的免疫 效果。
由抗原肽制备
的合成多肽抗原主要有
3
类：
(1)
抗 原肽
-
载体复合抗原；
(2)
多抗原肽抗原；
(3)
多价合成多
肽疫苗抗原。

目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙 型肝炎均无理想的疫苗，
核酸疫苗和
多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。
1999
年美国
NIH
公布了两种
HIV-I
病毒多肽疫苗，对人体
进行的Ⅰ 期临床试验结果，
证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，
并
有较 好的安全性。
我国清华大学也证实
HIV-I
膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。< br>丙肝病
毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景，国外学者从丙肝病毒
(HCV)
外 膜蛋白
E2
内筛选出一
段多肽，它可刺激机体产生保护性抗体。其它病毒
(< br>如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等
)
的多肽
疫苗及抗肿瘤，避孕等多肽疫苗的研究 也取得了较大进展。例如，美国学者
NaZ
等从噬菌
体肽库内筛选出一个
12
氨基酸小肽，
它能特异性地与人卵子结合，
阻止精子与卵子的结合，
可用于避 孕疫苗。

2.2.2
抗肿瘤多肽

肿瘤的发生虽然是多种原因作 用的结果，
但最终都要涉及癌基因的表达调控。
不同的肿
瘤产生时所需要的酶等调控因 子不同，选择特异性小肽作用于肿瘤发生时所需的调控因子
等，
封闭其活性位点，
可防 止肿瘤发生。
现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤生长调控因子，
筛选与这些靶点特异结合的多 肽，
已成为寻找抗癌药物的新热点。
美国学者发现了一个短肽
(6
个氨基酸< br>)
，它在体内能显著抑制腺癌的生长，包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡
率很高的 恶性肿瘤开辟了一条新路。流感病毒血凝素
-2
氨基端模拟肽能进入肿瘤细胞，激
活抗 癌基因
p53
，诱导肿瘤细胞的凋亡。
P
物质
(10
肽)
的一个衍生物对小细胞肺癌的生长有
明显的抑制作用。

.
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与正常细胞相比，
肿瘤细胞对多种具有抗菌活性的多肽更敏感，< br>目前对引起这种差别的
原因还不完全清楚，
初步认为与以下几个因素有关：
①由 于肿瘤细胞的高代谢引起细胞膜电
位的改变；
②肿瘤细胞膜外表面含有更高的酸性磷脂；
③肿瘤细胞的细胞骨架或胞外基质的
变化。目前已经发现
cecropin
及其类似 物，
magainin
及其类似物，
cecropinA- magainin
，
cecropinA- melittin
杂合肽及其类似物都对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。

2.2.3
抗病毒多肽

病毒感染后一般要经历吸附
(
宿主细胞
)、穿入、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等多
个阶段。
阻止任一过程均可防止病毒复制。
最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核
酸复制两个阶段，
因此筛选抗病毒药物 主要集中在病毒复制的这两个阶段。
病毒通过与宿主
细胞上的特异受体结合吸附细胞，
依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。
因此
可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的 多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，
用于
抗病毒的治疗。

多肽药 物可以
3
种不同的机制起到抗病毒的作用。
第
1
种是通过直接与病毒 粒子相结合
而发挥作用。如α
-defensins
，
modelin-1< br>等对疱疹病毒的作用，
polyphemusins
对
HIV
病毒的作用。第
2
种是抑制病毒的繁殖，如
mellitin
和
ce cropin A
对
HIV
病毒的作用。第
3
种机
制是通过 模仿病毒的侵染过程而起作用。
如蜂毒肽及其类似物的结构与烟草花叶病毒核衣壳
与
m RNA
相互作用的区域具有相似性，通过干扰病毒的组装而对病毒产生作用。

HCV
非结构蛋白
3
区
(NS3)
是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶，< br>其活性位点已被确定，
并且从肽库内筛选到一个
6
肽
(DDIVPC)
能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与
HIV
复制必需的逆转录酶结合的小 肽，
及能与
HIV
外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。
这些小肽部分已进 入临床试验。

2.2.4
多肽导向药物

已知很多毒素
(
如绿脓杆菌外毒素
)
，细胞因子
(
如白细胞介素系列
)< br>等有较强的肿瘤细胞
毒性，
但在人类长期或大量使用时也可损伤正常细胞。
将能 和肿瘤细胞特异结合的多肽与这
些活性因子进行融合，
则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤 部位，
可大大降低毒素、
细
胞因子的使用浓度，降低其副作用。比如，在很多肿瘤细胞 表面存在表皮生长因子的受体，
其数量较正常细胞上的数目高几十倍，
甚至上百倍，
将 毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因
子融合，
可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞，
国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓
杆菌外毒素融合表达成功。
同从肽库内筛选出能与肿瘤 抗原特异结合的小肽，
也可用于导向
药物，因其分子量小，比鼠源性的单克隆抗体更适合用于导 向药物。

.
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2.2.5
细胞因子模拟肽

利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国 内外研究的热点。
国外已筛选到了人促红细胞生成素，
人促血小板生成素，
人生长激素 、
人神经生长因子及白
细胞介素
1
等多种生长因子的模拟肽，
这些模 拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基
酸序列有所不同，
但具有细胞因子的活性，
并且具有分子量小的优点。
这些细胞因子模拟肽
正处于临床前或临床研究阶段。

2.2.5.1
胸腺肽

胸腺五肽
(thymopentin
，

TP5)
是目前世 界上处方量居第一位的免疫调节剂。
TP5
是人工
合成的五肽，
其氨基酸序列 和结构与胸腺生成素的第
32
～
36
位的氨基酸组成相同，
即为TP
的主要活性部位，功能与
TP
相同。动物实验和临床研究证明胸腺五肽对免疫 功能低下和自
身免疫疾病患者的免疫功能具有重要的调节作用。正是由于胸腺五肽优良的免疫调节功能，
使其在非典时期的医药市场上十分抢手。

2.2.5.2
干扰素

干扰素是哺乳动物细胞在诱导下产生的一种高活性、
多功能的淋巴因子，
其相对分子质
量为
2.0
×
10
4
。
干扰素作用于相应的其他同 种生物细胞，
并使其获得抗病毒和抗肿瘤等多方
面的
“
免疫力
”。
它能够抑制病毒在细胞内的增殖，
加强巨噬细胞的吞噬作用和对癌细胞的杀
伤作 用。
目前，
人们已经利用大肠杆菌系统和酵母系统成功地高效表达了干扰素。
已上市的
干扰素制剂有
13
种，其中
α
-IFN
7
种，
β
-IFN
2
种，
γ
-IFN
4
种，取得许多国家的批准，用
于临床。

2.2.5.3
白细胞介素

白细胞介素是一类抗肿瘤免疫因子，它能够促进
T
细胞 的生长、增殖和分化，也能够
促进
B
细胞的生长和增殖，并且能够增强杀伤性淋巴细胞 的功能，也用于癌症的治疗。白
细胞介素包括
29
个成员，其中白细胞介素
- 2
是含量最高的一种。目前，重组白细胞介素
2
和白细胞介素
3
已经 上市
.
2.2.5.4
集落刺激因子

集落刺激因子可以分为两 类，即粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。
这类细胞因子促进体内白细胞的增殖，增强粒细胞的功能，
调控造血功能，
可用于治疗肿瘤
病人化疗后白细胞下降等症状 。目前已有产品上市，年产值达数亿美元
.
粒细胞集落刺激因子
(
商品名惠 尔血，粒生素，欣粒生等
)
能促进粒细胞集落的形成，促
进造血干细胞向中性粒细胞增 殖、分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释
.
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放活性氧、杀菌能力和对外来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。
能使早期多能 造血干细胞进入细胞周期，
连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血。
适用
于骨髓移 植后促进中性粒细胞的升高；
肿瘤、
白血病化疗后的中性粒细胞减少症；
骨髓增生异常综合征、
再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症；
先天性、
特发性中性粒细 胞减少症。

重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
(
商品名吉姆欣
)
能与粒细胞及单核巨噬细胞系前
体细胞表面的特异性受体结合，
促进其增殖分化，产生中性粒细胞、
嗜酸性粒细胞及单核巨
噬细胞。
与高浓度红细胞生成因子有协同 作用，
促进红细胞的活力。
并能促进成熟细胞向外
周血释放。
体外研究表明，
本品尚可促进单核－巨噬细胞对肿瘤细胞的裂解作用。
能提高机
体抗肿瘤和抗感染免疫 力。

2.2.5.5
生长激素

人生长激素可用于治疗侏儒症和 促进伤口愈合，
动物生长激素能够加速家禽生长，
增加
奶的产量。
目前，人和动物的生长激素基因都已经在大肠杆菌中得到成功表达，
并已有产品
投放市场，年产值 达到
6.25
亿美元，并在医学和畜牧业领域取得了很好的应用效果。

2.2.5.6
红细胞生成素

红细胞生成素是一种由肾脏产生的作用于骨髓 的造血相关细胞因子。
它可以缩短原始红
细胞的成熟期，
调节骨髓中的造血细胞含量。
可用于肾功能不全引起的贫血，
放射化疗引起
的贫血，
以及其他一些罕见的贫 血症的治疗。
此外，
还可用于外科手术前准备自体输血的病
人。
红细胞生成素 是一种糖肽，
糖基化对它的功能至关重要，
因此不能在大肠杆菌等原核细
胞中表达。< br>目前，采用的方法是在培养的哺乳动物细胞中表达，因而成本很高，生产过程比
较复杂。尽管如此 ，它上市后产值仍高达每年
12.25
亿美元，居多种重组药物之首。

2.2.6
抗菌性活性肽

几乎所有类型的生物在微生物入侵时，其机体都 会产生一些物质加以抵御，这些物质
中大部分是小分子多肽，
即抗菌肽。
当昆虫受到外 界环境刺激时产生大量的具有抗菌活性的
阳离子多肽，已筛选出百余种抗菌肽。抗菌肽一般由
1 2
～
45
个氨基酸构成，来自不同物种
的抗菌肽一级结构有相似之处，
如含精氨酸、
赖氨酸、组氨酸等碱性氨基酸而带有正电，呈
疏水性或双亲性。
抗菌肽 因其结构和作用方式不同可分成两大类：
一类是具有螺旋结构的线
性多肽；另一类是由一个或多 个二硫键或硫醚连接构成的环形多肽，含有β
-
折叠和
(
或
)
α
-
螺旋。由于其独特的结构，抗菌肽具有分子量小、热稳定、水溶性好、免疫原性较低、作 用
迅速、抗菌谱广等特点，不仅可以抑杀细菌、真菌、病毒和寄生虫，对多种癌细胞、转化细
胞 和实体瘤也有明显的抑制作用，且某些抗菌肽在发挥以上作用时对正常细胞没有破坏作
.