就医预约苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成(含机理)

2021年1月29日发(作者：睡觉减肥)

实验五


苯妥英锌（
Phenytoin- Zn
）的合成


一、目的要求

1.
学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2.
掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

二、实验原理

苯妥英锌可作为 抗癫痫药，
用于治疗癫痫大发作，
也可用于三叉神经痛。
苯
妥英锌化学名为< br>5,5-
二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：


H
N
O
N
O
2
Zn

苯妥英锌为 白色粉末，
mp.222~227
℃（分解）
，微溶于水，不溶于乙醇、氯
仿 、乙醚。

合成路线如下：

C
CH
O
OH
[O]
C
C
O
O
H
N
ONa
N
O
H
N
OH
N
O
NH
3
.
H2
O
ZnSO
4
O
H
N
O
N
2
C
C
O
O
+
NH
2
C
O
NaOH
NH
2
HCl
Zn



三、
主要试剂及参数：





1

1
、实验试剂
(
附录
1
尽具体
)
原料名称





规格







用量










熔点












摩尔数









摩尔比




FeCl
3
.6H
2
O
AR 7g mp.315
℃

冰醋酸
AR 7.5ml mp.16.6
℃

安息香
1.25 g mp.137
℃

尿素
CP 0.35 g mp.

110.6℃

氢氧化钠
20% 3ml mp.318.4
℃

乙醇
50% 5ml mp.-117.3
℃

盐酸
10%
适量
mp.-114.8
℃

氨水

适量
mp.-77
℃

ZnSO
4
·7H2O
3ml mp.100
℃


2
、实验仪器：

圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，

布氏漏斗，电热
器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，
PH
试纸等。

四、实验方法步骤（附录
2
步骤图）

（一）联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的
250 mL
圆底烧瓶 中，依次加入
FeCl
3
.6H
2
O
（附注
1）

14 g
，冰醋酸
15 mL
，水
6 mL
及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾

5 min
。




稍冷，加入安息香
2.5 g
及沸石一粒，加热回流
50 min
。




稍冷，加水
50
mL
及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入
250
mL
烧
杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。




结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，
mp.88~90
℃，计算收率。

（二）苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的
100
mL
圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰
2
g
（一定是
确确的量？）
，尿素
0.7 g
，
20%
氢氧化钠（附注
2
）
6 mL
，
50%
乙醇
10 mL
及
沸石一粒，直火加热，回流反应
30 min
，

然后加入沸水
（冷水？）
60 mL
，
活性碳
0.3 g
，
煮沸脱色
10 min
，
放冷过滤。

滤液用
10 %
（
5%
？）盐酸调
pH 6
，析出结晶，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

（三）苯妥英锌的制备


2

将苯妥英
0.5 g
（以上的产品确确就
0.5g?
）
置于
50 mL
烧杯中，
加入氨水
（
15
mL NH
3
.H
2
O + 10mL H
2
O
）
，

尽量使苯妥英溶解，

如
有不溶物抽滤除去。另取
0.3 g ZnSO
4
.7H
2
O
加
3 mL
水溶解，然后加 到苯
妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，

称重，测分解点，计算收率。

（四）原始数据记录

9
：
08
开始实验，搅拌，加热

9
：
26
开始沸腾

9
：
31
加入安息香

13:50
沸腾，有回流，温度为
86
℃

14
：
10TLC
点样，有两点出现

14
：
29
用
TLC
再次点样，出现一点

9
：
45
红色变成墨绿色，
浓度升至
160
℃

14
：
52
苯妥英锌完成

9
：
54用
TLC
点
样
，
有
两
点
，
加
15
：
15
抽滤

2gFecl3.6H2o
1 0
：
56TLC
点样，
有两点加
Fecl3.6H2o5g
15
：
45
加入
ZnSO4
，加热反应，搅拌
（取苯妥英
4g
）

11
：
18TLC
点样，
两点，
加
2gFecl3.6H2o
16
：
00
抽滤

11
：
35TLC
点样，一点

11
：
50
抽滤

12
：
51
称 重，
联苯甲酰
10.0074g
，
测熔
点
84
℃< br>
13
：
35
在三口烧瓶中加入乙醇，
NAOH
，< br>二苯乙醇酮，加热


（五）实验计算

取

二苯乙醇酮

10.0g,


反应全部生成


联苯甲酰
10.0g

取

联苯甲酰
4.0g


生成
苯妥英锌

2.8g

16
：
07
苯妥英锌成品烘干

16
：
25
测熔点，熔点为
144
℃



总产率
＝
联苯甲酰
产率×
苯妥英锌
产率







＝
212/226
×
(226
×
2)/669
×
2.8/4.0
×
1 00
％








＝
44.4
％


（六）结构确证


3

1.
红外吸收光谱法、标准物
TLC
对照法。

2.
核磁共振光谱法。


附注：

1
、目前文献中制 备二苯乙二酮采用的催化剂主要有
FeCl3
。
6H
２
O
作 氧化剂可
以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，
应重新 加热溶解，
然后静置任其冷却，
必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒
擦瓶壁，或放 入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色
NO2
气体，使用
Fe Cl3.6H2O
做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用
FeCl3.6H2O
代 替硝酸，
可以使反应在较温和的条件下进行，
而且收率有所提高。

2
、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％
N
ａＯＨ溶液，若一次性加入，则会
产生副 反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本
反应直接酸化得到苯妥英，如果 是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时
可用８０％的乙醇进行重结晶，
再用乙醇洗涤而 纯化，
得到苯妥英的白色针状晶
体。

注释：

1.
制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。

2.
苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

讨论：

1
、 苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离
子关系不大，同时也支持了王 氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。

2
、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液 碱性太强，
（
pH
值在
12
以上）
，肌肉注射部
位 产生沉淀，
静脉注射则易产生静脉炎，
因而限制了它的临川应用范围。
在动物
实验中，由于药物水溶液与泪液
pH
的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌
是弱酸 弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其
pH
值在
5~7
范围内，因此它的刺激性
比苯妥英钠较小。

3
、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方
面的毒副作用。< br>【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌
的药理毒理学的初步研究，作者： 蒲其松，崔刚等】

4
、
苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，
但其水溶 液
pH
值太高，
口服和积弱注射均
产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生 产，贮存和应用带来困难。据近期报
道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该 药可能引起
锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来
代替 钠，
来补充用药的锌损失，
我们制备苯妥英锌，
以改善苯妥英钠的上述确点。

5
、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易
丢失又 是创面修复的必要微元素之一，
有明显促进烧伤创面愈合的作用。
作用机
理：
增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，
增加巨噬细胞的功能，
促进上皮细
胞向创面生 长，
加速创面愈合，
此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌
数目的作用，降低 创面感染。
【中国临床药理学与治疗
2003Apr;8(2):192-- 194
】

6
、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。



4

思考题：

1.

试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是
:
第一步是氢氧 根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤）
，
然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加 成
（慢步骤）
，
接着分
子内酸碱中和即完成整个反应。


2.

为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，
直接同硫酸锌反应制备苯 妥
英锌，
而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，
再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？


答：制备苯妥英钠时，用了过量的
NaOH,
必 须用
HCL
将它除掉，再用温和的
氨水和
ZnSO4
反应制备苯妥英 锌。不除掉
NaOH
，将生成
Zn
（
OH
）
2 < br>二苯乙二酮与尿素合成
5
，
5-
二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理



5