肺间质纤维化研究进展1汇总

2021年1月27日发(作者：云公民)
肺间质纤维化的中西医研究概况

田虎
[1]




田思胜
[2]

△
[1]
山东中医药大学
2016
级博士研究生




[2]
山东中医药大学中医文献研究所

△通讯作者

The general situation of the study of Chinese and western
medicine pulmonary fibrosis
Tian Hu
[1]




Tian Sisheng
[2]

[1]The 2016
th
Dr. ShanDong university of TCM

[2] Literature Research Institution of ShanDong university of TCM
【摘

要】肺间质纤维化 是呼吸科常见病、多发病，更是疑难病，本文将近十年对肺间
质纤维化的期刊文章进行文献总结研究，以 期为肺间质纤维化的研究提供文献学基础。

【关键字】肺间质纤维化




中西医研究概况

[
Abstract
]
Pulmonary
fibrosis
is
a
common
disease
and
frequently
encountered
disease of respiratory, more knotty, in this paper, nearly a decade of pulmonary fibrosis
journal
articles
on
research
literature
summary,
in
order
to
provide
document
basis
for
study of pulmonary interstitial fibrosis.
[Keywords]
Pulmonary
fibrosis



The
general
research
situation
of
Chinese
and
western medicine
肺间质纤维化是一种原因不明的、
进行性的、< br>局限于肺部以纤维化伴蜂窝状改变为特征
的疾病
[1]
，主要表现为咳嗽咳痰、 进行性呼吸困难、紫绀、杵壮指等，一般预后较差。近
20
余年来其发病率增加，中位生存期为
3-5
年
[2]
，
5
年生存率
20%-40%。在西医领域，目前治
疗肺间质纤维化仍缺乏有效药物，
关于抗肺纤维化新药的多期临床研 究仍在进行中。
肺间质
纤维化在中国古代文献中并没有明确记载，
根据的肺间质纤维化 的症状通常可将其归属与祖
国医学“咳嗽”
、
“肺痹’
、
‘肺痿”< br>、
“肺胀”
、
“短气”等范畴，然而业内尚未统一病名，其中
具有代表 性的主要有“肺痹”
、
“肺痿”之说。

1.
发病机制

1.1
中医病因病机

1.1.1
古代医家的认识

《黄帝内经》中最早出现“肺痹”病名，
《素问·玉机真脏论》曰：
“风寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。
”
《素问·痹论》曰
:
“五脏皆 有所合，病久而不去
者，内舍于其合也。……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，所谓痹者，各以其时重感 于风寒
湿之气也。
”认为本病多因反复感受外邪、环境毒邪及素体亏虚所致。病位初起在肺，肺 开
窍于鼻，外邪侵袭首先犯肺，使肺气被束，宣发肃降失司，肺气上逆，可见咳嗽喘促；肺络
痹 阻日久，气血不畅，将会导致痰瘀互结于肺。
《金匾要略》中首先出现“肺痿”病名，
《金匾要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治》中指出：
“热在上焦者，因咳而为肺痿”
、
“寸口脉
数，其人口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。
”提出本病因邪热伤阴或误治 而重亡
津液导致肺阴亏损，
肺主气布津行血的功能失调，
津液失于敷布，
血流 滞涩于络，
痰瘀壅滞
不充，络虚不荣，导致肺叶痿弱不用。清代叶天士
[3]
的阐述较为详尽，其将肺痹的病因归纳
为外感内伤两种，
可因
“六淫之气，
一 有所著，
即能治病…最畏风火，
邪着则失其清肃降令，
遂痹塞不通爽矣”
；也 可因“得之忧愁思虑，辛热酒毒，所以脏腑受病，上焦不行，下脘不
通，周身气机皆阻”
，而成 “肺痹”
。在症状方而则论及胸痞、咳嗽、咯痰、寒热等轻症。又
述及卧则喘急、鼻窍干焦、呻 吟呼吸不爽、上下交阻而厥等重症。其成因多种，但不外外感
与内伤。外感六淫，内舍于肺；热毒、痰浊 、血瘀，阻滞肺络，结聚成形；劳伤肺气虚弱，
气血不充，
络虚不荣，均可导致本病。肺络痹阻 是本病的基本病机特点，在急性期以痰瘀热
毒等阻滞肺络为常见，多属实证。在慢性期以气阴不足，血瘀 痰阻为常见，多属虚实夹杂。
因此，
本病病位在肺，
病因以正虚为本，
邪犯为 标，
病性属本虚标实，
病理因素主要为痰浊、
瘀血，基本病机为“虚、痰、瘀”
，并且痰瘀痹阻肺络贯穿始终。

1.1.2
近现代医家的认识

赵兰才、武维屏
[4]
认为本病病位在肺而且与五脏都有联系，本虚的一面为肺脾肾虚、气虚、阴虚或气阴两虚，邪实的一方为火热、痰浊、瘀血，正虚与邪实相互影响，互为因果，
形成因虚 致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。李国勤
[5]
认为肺间质纤维化大
多数为先天禀赋不足，再加上后天失于濡养，最终导致肺气不足，脾失健运，肾失温煦，导
致痰疲内生， 阻滞于肺。丁明桥等
[6]
认为肺间质纤维化发病的起始原因是正虚邪袭，肺失宣
肃；
肺间质纤维化疾病发展的关键是正气的亏虚，
导致痰瘀阻肺；
而肺间质纤维化迁延难愈
的主要原因是极易累及他脏。

吴银根
[7]
认为肺纤维化的基本病 因是肺络的痹阻不通，而研究肺络痹阻不通的原因，大
多为肺肾的亏虚而导致络中气血不足，
或 因为邪毒侵入络中而导致肺络中的血行迟缓、
络脉
失去濡养。焦扬等
[8]
认 为肺中的气络、血络相互依存以保证气血运行的畅通，并且络气相互
促进，气推血行，血携气行。肺间质 纤维化的基本病机就在于肺之络脉受损，痹阻不通，导
致气络与血络不能交互促进影响气血的运行
.
最终导致清气不升、浊气不降。

荆阳等
[9]
认为毒邪在肺间 质纤维化发病的整个过程发挥了重要作用，
而且与本病迁延不
愈，变证丛生密切相关。崔红生等
[10]
认为感受毒邪，损伤肺络是肺间质纤维化形成的病理
基础，提出了“毒损肺络 ”的理论
.
并且提出痰、瘀、毒组络是肺间质纤维化发生发展的基
本病机特点。

黄珉珉
[11]
提出本病分期不同，病机亦有所侧重：早期以痰、瘀、热、毒等阻 滞肺络最
为多见；慢性迁延期病机多属肺络不通、肺气受损、因实致虚、虚实夹杂，以气虚血瘀痰阻之证最常见；晚期多以虚为主，因虚致实，虚实夹杂。曹世宏教授认为，肺燥阴伤和肺气虚
冷是本病 病机的主要方面
[12]
。龚婕宁等
[13]
提出，本病的起始原因系邪盛正 衰，正气消耗；
气虚阴伤，肺络瘀阻，是肺间质纤维化形成的基本病理；损及他脏，反复感邪，是其病理 演
变的重要因素。崔红生
[14]
认为该病当属本虚标实，以肺肾气虚或肺肾阴虚为本 ，以痰浊、
瘀血、热毒等邪实内阻为标。许坚等
[15]
审其病因病机和临床表现，提 出肺肾气阴两虚、痰
瘀内阻是本病病理机制的根本所在。

总之，
本病难以用 单一病机来阐释，
故近现代医家对本病的病因病机认识也是仁者见仁，
智者见智。简而曰之，病 机不出陈无择之“三因学说”
。

1.2
现代医学发病机制

肺间质纤维化是以肺泡、
肺间质、肺小血管、
终末气道的不同程度的炎症损伤，以及损
伤后的修复、纤维化为特征的疾病
[16]
，在肺损伤、修复及纤维化形成过程中，一系列细 胞
因子和生长因子表达异常，这些细胞因子和生长因子相互作用，形成复杂的信号传导网络，
在 肺纤维化的发病过程中起着关键作用
[17]
。

1.2.1
转化生长因子
-
β

转化生长因子
-< br>β
(TGF-
β
)
是一种生物学功能复杂的细胞因子，参与调控细胞的 增殖、分
化、凋亡、粘附和运动，也是影响组织生长、修复、增殖的重要因子
[18]
，它可以促进成纤
维细胞增殖，并且分泌细胞外基质，抑制其凋亡和降解，刺激胶原蛋白合成
[ 17]
。其中
TGF-
β
1
在肺间质纤维化的发病过程中作用最强， 是肺纤维化信号传导网络中的枢纽，参与肺纤
维化的启动和发展
[19]
。

1.2.2
肿瘤坏死因子
-
α

肿瘤坏死因子
-< br>α
（
TNF-
α
）是一种多功能的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞、 肥大
细胞和
T
淋巴细胞等产生，它可以促进胶原的合成，刘红栓等
[20]< br>通过动物实验证明
TNF-
α
可以增加大鼠肺内胶原和细胞外基质的分泌，使肺的顺应性下降，
从而引起肺气肿和肺纤维
化。

1.2.1.3
白细胞介素

白细胞介素（
IL
）是一种重 要的前炎症细胞因子，它可以调控肺组织的炎症损伤及损伤
后的修复。
还可以通过促进其他炎性 因子的表达来增强肺组织炎症损伤的反应程度，
促进纤
维化的产生。

1.2.4 MMPs
与
TIMPs
基质金属蛋白酶（
MMPs< br>）是一类结构类似并且生物学作用相近、金属离子依赖的蛋白
酶的总称，它可以促进细胞外基质的 降解。金属蛋白酶组织抑制剂（
TIMPs
）与基质金属蛋
白酶（
MMPs< br>）之间的失衡可以导致
MMPs
溶解细胞外基质的活性降低，导致胶原沉积，进
一步导致肺组织的损伤、重塑和纤维化的形成。

1.2.5 EMT
现象

上皮细胞
-
间质转化（
EMT
）是具有极性的上皮细胞转换成为具有 活动能力的间质细胞
并获得侵袭和迁移能力的过程。
EMT
是一种有序的调节过程，包 括上皮细胞失去粘附能力、
α
-SMA
的表达及肌动蛋白的重组、基底膜破坏、细胞迁 移和侵袭能力增强四个关键步骤。
研究表明有多个细胞内信号通路介导了
TGF-
β< br>诱导肺泡上皮细胞的
EMT
信号传导通路，主
要的是
Smad
分子依赖信号传导途径
[21]
。
活化的
TGF-
β
使Smad2
、
3
磷酸化，
磷酸化的
Smad2
、
3
与
Smad4
结合，
形成
Smad
复合物，
该 复合物随即转移至细胞核内，
与各种转录因子作用，
调节相关基因的转录

2.
治疗

2.1
中医治疗

历代医家就“肺痿” 所论治法，补虚之外，还有清热、化痰、活血、降气，所用方药多
肺肾双补，
丰富了仲景麦门冬 汤和甘草干姜汤的治法和认识。
由于本病的发病机制可能与免
疫、氧自由基损伤、
胶原 调节失衡有关，
病理特点为肺泡炎演变为间质纤维化过程。我们在
临床辨证中，注重疾病的演变 规律，参照西医的病理分期，融汇中医辨证思想，灵活运用。

2.1.1
中药治疗

2.1.1.2
清化开宜法

曹世宏教授认为间质性肺病属“肺痿”范畴，认为本病多为肺燥津伤、津气亏损，治疗
以滋阴清热、健 脾温肺为主，方中多用太子参、黄芪、百合、生地、玉竹、麦冬、五味子等
[22]
。同时临床 研究建议用六安七味煎方进行治疗，其配方为：半夏、陈皮、茯苓、杏仁、
白芥子
[23]。从整个配方可以看出，具有很好的化痰、清热、疏利开通的功效，治疗间质性
肺病的临床效果非常 好。

2.1.1.2
泻肺逐瘀法

在中医理论中，有人认为间质性 肺病属于“咳嗽”范畴。大多数情况是外邪侵袭，肺部
失宣导致咳嗽。主要辨证是频繁咳嗽、口渴苔黄、 痰少而蒲等，属于痰液恋肺
[24]
。刘亚娴
教授采用金水六君煎予以加减治疗，其配 方为：当归、熟地、陈皮、茯苓、半夏、炙甘草、
生姜
[25]
。

2.1.1.3
清润化解法

在中医理论中，有人认为间质性肺病属于“风温 夹湿”范畴，其发病较为快速，并且热
症严重，属于风温；其治疗缓慢，并且舌腻，属于夹湿
[ 26]
。在治疗的时候，主要以清热润
肺为主
[27]
。