综述 HPV治疗现状和展望

2021年1月27日发(作者：王培根)
综述


抗
HPV
治疗：现况
&
展望


在认识< br>HPV
为宫颈癌的病因至今已有
25
年，仍缺乏对
HPV
感染 的有效
治疗。
仅仅在最近几年开始特异性的针对
HPV
感染的靶向综合治疗。
对于
HPV
诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，光疗，
LEEP
，激光锥切和局部放
疗，通过切除与含有
HPV
的转化角化细胞相连的病变组织从而 对局部病变有
一定的疗效。除了目前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种从而
阻止病 毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗
HPV
感染。此外，免疫调
节剂如干扰素和 咪喹莫特被证实能诱发细胞因子来增强宿主对
HPV
感染的免
疫。另外，抗病毒方法如
RNA
干扰核苷酸类似物，抗氧化剂和中草药衍生物
被证实具有抗
HPV感染的治疗潜能。
这些在临床前和临床研究中都得到测试。
非切除的抗
HPV治疗手段不仅对于早期
HPV
病毒尚未整合入宿主细胞基因组
具有清除
H PV
的作用，
而且对于在转化之后
HPV
致癌基因异常调节宿主细胞
周期的阶段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作用。


导言

HP V
基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力有关。与
HPV
感染相关的疾病 在全球疾病中所占比例非常高，估计在所有癌症中大约有
5.17%
与
HPV
感染有关。在
HPV
感染相关疾病中，宫颈癌作为世界女性第二常
见癌症占首位。乳头 瘤病毒对不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细胞
向性运动并与不同的临床疾病相关如良性的上皮增 生性病变如疣，乳头瘤或
浸润性癌症相关。基于所致疾病类型，乳头瘤病毒被分为高危型
(HR )
和低危
(LR)
型。
HR- HPV(HPV16,18,31
，
39, 45, 51, 52, 56, 59, 66, 68, 69
和
73)
通常与高
级别病变和浸润性癌症相关，
LR- HPV((HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72,
81,
CP6108)
常见于低级别病变，生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣。目前大约有
15
种高危型
HPV
被认为对
HPV
导致的癌症有
100%
的作用。其中
HPV16
和
18
是最
普遍的致癌基 因型，二者在
HPV
相关的癌症病变中占据
80%
。

< br>特定的高危型
HPV
持续性感染尤其是
16
型和
18
型是
CIN
和宫颈癌发展的
前提。尽管如此，
HPV
感染是一个短暂 的现象。在感染之后，病毒可能持续一
段时间，在病毒以非整合形式存在时导致低度宫颈病变发展，而发 展为宫颈
癌需要
15
—
20
年。
尽管
HPV
感染的自然历程表现出很大比例的自发性清除，
高
危型
HPV
感染持续一年 或更久标志着进展为癌症的风险增高。
目前发现清除特
定类型
HPV
感染需要 大约
2
年的时间。尽管
HPV
基因型，一个
8kb
的环形< br>DNA
，
编码大约
6
个早期基因（
E1,
E2,
E4,
E5,E6
和
E7)
和两个晚期基因

(L1
和

L2)
。
HR-HPV
的
E 6
和
E7
在体外试验中能使人类鳞状上皮细胞永生化，这一发
现建立了病毒在 宫颈癌中的作用，病毒编码的
E6
和
E7
致癌蛋白与重要的细胞
周期 调节蛋白相互作用。
生殖器部位的
HPV
的
E7
蛋白，
同于 腺病毒的
E1A
蛋白
和多瘤病毒的大肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（< br>pRB
）形成复
合体进而干扰
pRB
与
E2F
转录因 子的结合
,
高危型
HPV
的
E7
蛋白如
HPV16
和
18
相比低危型
HPV6
型和
11
型的
E7
蛋白，与
pRB
结合的亲和力强
10
倍。这种结合
亲和 力的差别与不同
E7
蛋白的转化潜能有关。如同类人猿病毒
40
（
S V40
）
，大
肿瘤抗原和腺病毒
E1B,
高危型
HPV的
E6
蛋白能与
P53
蛋白形成复合体。
E6
与
P53
的相互作用的主要作用是与一个称为
E6AP
的泛素连接酶一起形成一个三< br>重复合物。该三重复合物通过
26S
蛋白酶体的活化导致
P53
的泛素 化和降解，
从而使
HPV
感染的角化细胞中
P53
的半衰期降到20
分钟以下。
E6
和
E7
致癌特性
的建立使得这些病 毒基因成为抗
HPV
治疗的两个最重要的靶点。

HPV
生命周期包 括四个重要的步骤，
这为其病理性作用所必须且被认为是
任何抗
HPV
治疗决 策的潜在性靶点。
在
HPV
致病过程中，
病毒的入侵是第一步，
随后 是它在上皮细胞中持续存在。这两步使得病毒基因进入宿主细胞，是预
防性和治疗性疫苗的治疗介入的目 标。大部分病变中病毒作为游离基因存在
并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三 步也是
HPV
生命周期中最重要的一步：
HPV
基因整合入宿主基因，这一步 常在
CIN3
或更
高级别病变中观察到。整合的确切机制目前尚不完全明确，但是E2
ORF
的缺
失和在整合之后对于
E6
和
E7的表达和在角化细胞转化
/
永生化抑制的释放。对
于整合是否可逆也不明确。HPV
基因整合过程是向恶性进展的关键点。
第四步
是分化上皮中病毒致癌基因转 录子的表达和上调。
因为
HPV
基因表达与上皮分
化相关并能被特定的细胞因 子调节。一些宿主细胞转录因子结合部位和角化
细胞特异性增强子如
AP-1, Sp1, NF-1, TEF-1, TEF-2, Oct-1, AP-2, KRF-1,YY1,
ST AT3
和糖皮质激素反应元件在
HPV
的上游调控区域被识别，
这些决定病毒 基
因表达的特定细胞类型和
HPV
的组织向性。
所有四个步骤提供了干扰HPV
生命
周期的途径，因此代表了抗
HPV
治疗发展的靶点。


目前的治疗方法

A
传统的治疗方法

即使明 确了
HPV
和宫颈癌之间的因果关系，目前
HPV
存在与否对于治疗
措施的制定并没有起到作用。这些治疗方式主要是抗癌而不是抗病毒。现在
存在一些治疗
HPV
相关疾病的方法。
这些方法本质上是切除，
其目的是去除病
变而不是特异性的 靶向抗
HPV
感染。
这些治疗即使有效但是仅能用于可察觉的
病变而且并不一 定能消除
HPV
感染。一些治疗存在显著的并发症如异常流液，
出血，宫颈粘连（狭窄 ）和部分病例中宫颈机能不全和盆腔感染。即使治疗
有效，所有的治疗都有高达
10%
的复发率。一项旨在研究
CIN3
中
HPV
感染状
态与
< br>锥切有效性的研究中发现所有复发病例中持续性
HPV
感染很可能是由
于阳性的 切除边界所致。因此。这些研究强调在
CIN3
锥切后有持续性
HPV
感染的病人具有增高的复发风险需要加强随访。


在阴道镜出现之前，对于
CIN
病变认为必须切除子宫切除。但是大多数病
例中
CIN
病变并不进展 为浸润癌。因此对于
CIN
，子宫切除是不必要的且为过
度治疗。同时，对于浸润性癌 的管理发展很慢，通常是伴随切除原发肿瘤的
标准的放疗或化疗。另一方面，推荐
CIN1仅当其进展为更高病变才需治疗，
否则应该随访。
在这些病例中，
推荐
H PV
检测辅助细胞学来判别疾病进展的风
险和决定病变的选择性切除。在这些病例中，抗
HPV
治疗具有重要意义。


B
可选治疗

细胞毒性药物

对于生殖器疣，切除是首选，但在美国欧洲细胞毒性化合
物如 鬼臼树脂和
三氯乙酸也被使用。同样
5
氟尿嘧啶在外生殖器病变中也被
有限的 使用
，因为其可形成强烈的炎症反应。在妊娠时禁止使用鬼臼树脂
和
5-
氟尿 嘧啶。
这些治疗大部分表现出缺乏或不一致的抗
HPV
的剂量反应。
目
前，
2
个最常见的用于治疗包括宫颈癌的多种癌症的抗癌药物：三氧化二砷和
卡波泊 被发现对两个最重要的转录因子，
AP-1
和
NF- KB
具有靶向作用，从而
通过活化
HPV URR
，在
HPV
致癌蛋白
E6
和
E7
的表达中发挥重要作用。它们的
抗病毒作用正 在研究之中。


光力学治疗（
PDT
）
：
PDT
是一个用于恶性肿瘤和癌前病变的新治疗方法，
也可用于一些非癌疾病。通过使用调到光敏剂分 子的适当的吸收带的可见光，
活化位于瘤变部位的非毒性光敏剂达到对
PTD
的治疗反 应。
产生的没有细胞毒
性的物质如单线态氧，后者引起局部的光氧反应、细胞破坏和肿瘤细胞毁 灭
从而诱发周边效应和激活宿主免疫。局部给药的
PDT
被认为最适用于
CI N
和
VIN
，但是临床对
5-
氨基乙酰丙酸的试验变现出不同的结果 。虽然
PDT
对于各
个小组不是同等有效，
但是对于尖锐湿疣和上皮内瘤变，
PDT
与传统治疗如冷
到锥切同等有效，
且
PDT
没有大量 宫颈基质的破坏，
因此降低了发生宫颈机能
不全的风险，
但是对于
HPV的消除能力与切除治疗相同。
随后的研究表明
PDT
是一个有前途的治疗措施，因 为在随访中发现

的
HPV
感染是由于再次感染。

免疫治疗：
干扰素是唯一获得许可用于治疗良性
HPV
相关疾病的抗病毒药
物。
IFN-a
IFN-
β
和

IFN-r
均 被检测是否能治疗尖锐湿疣。大部分信息证实
IFN-a
各种给药途径均有效，给药时间和剂量 均在可接受的安全范围内。在肉
眼可见病变的尖锐湿疣病人切除病变后，随后给予皮下局部的
I FN-a
，其复发
率下降。对于
IFNs
治疗
HPV
相关的 瘤变和癌尚缺乏数据。联合
IFN-a
和类视黄
醇治疗宫颈癌表现出有前途。在
HPV
阳性肿瘤细胞系中，联合
IFN-a
与类视黄
醇表现出促进抗血管生 成作用和上调
HLA1
类和细胞粘附分子
ICAM-1
的作用，
但未 探讨其联合抗病毒作用。在另一项研究中，发现
IFN-a
对于
HPV11
复 制不
起作用。
这些治疗非常昂贵，
且效用有限，
不推荐其用于高级别
HPV
相关病变
的常规临床治疗。


除了直接注射干扰素，免疫调 节因子，如
imidazoquinolone
能诱发炎症细胞
因子的产生，用于增强 巨噬细胞和树突状细胞介导的先天免疫。咪喹莫特，
作为
imidazoquinolone< br>复合物的一种，在临床试验中表现出对由于外在的
HPV
感染引起的生殖器疣有疗效且安 全。这一类化合物形成细胞因子环境，激活
树突状细胞迁移并导致
Th1
型反应。最近 的研究表明在宫颈癌病人的淋巴结中
的
HPV
特异性
CD4+
调节< br>T
细胞能抑制增殖和抑制反应性
T
细胞产生
IFN
γ
&
IL-2
细胞因子，可能是这些化合物能拮抗调节
T
细胞。


未来的治疗方式

HPV
生物学最重要的事件是在临床试验中制造 出强有力的预防性抗
HPV
疫苗：美国
Merck
公司的
Garda sil
，比利时葛兰素史克公司的
Cervarix
。尽管如
此，仍存在一系 列的限制如疫苗的花费、在目标人群中的有效性、性别选择
和免疫年龄阻碍了它在最近的将来有效地广泛 应用。回顾这些制约因素，探
索
HPV
感染的控制方式和对宫颈癌及其它
HP V
相关癌前和癌病变管理方式至
关重要。现已有一些研究在探索针对病毒感染各个不同阶段的有 效靶向治疗，
如针对病毒入侵，病毒潜伏，病毒复制和致癌基因的表达。基于低级别和高
级别病 变中病毒活性是不同的，治疗方式也应该不一样并应对治疗的病变级
别具有特异性。低级别病变通常是同 性质的、基因稳定的，病毒复制是自由
随意的。在一个免疫活性个体，治疗目的是解决这些病变，阻止病 毒入侵、
复制和潜伏，达到没有复发的目的。而高级别病变是异质的，遗传不稳定的，
病毒复制 相对不活跃但是表达致癌蛋白。因此，需通过促进抗
HPV
免疫或者
RNA
干 扰或转录失活病毒致癌基因的表达。未来的治疗方式应分为治疗性疫
苗，抗逆转录病毒，天然
/
中草药衍生物。许多这些治疗正处于临床评估的后
期阶段。

A
治疗性
HPV
疫苗

具有病毒样颗粒
（
VLP
）
的疫苗如
Gardasil
和

Cervarix
对预防
HPV
感染有
效但是 缺乏治疗作用。基于
HPV16
在癌变过程中的重要作用，大部分治疗性
HPV
疫苗都直接针对抗
HPV
致癌基因
E6
和
E7
。根据免疫 原的本质，治疗性疫
苗可分为两大类：蛋白质
/
肽为基础的疫苗和
DNA为基础的疫苗。大部分第一