便秘是什么原因引起-
ACOG
妇产科临床处理指南——神经管缺陷
神经管缺陷
（
NTDS
）
是指先天性的大脑和脊柱的结构异常，
这种异常可以单独出现也
可与其他畸形同时出现，或者是遗传综合征的一个表现。单独
NTDS
发生率发生率约为
1.4-2/1000
次妊娠，是世界上第二常见的先天畸形（心脏 畸形占首位）。美国每年大约有
4000
胎儿受累，这些胎儿中有三分之一被引产或者自然流产 。无脑儿占到所有神经管缺陷
的半数，
这类患者不能存活，
80-90%
的脊 柱裂的患者经治疗后能以不同程度的残疾存活。
更
重要的是，
神经管缺陷是目前很少几 类有可能早期预防、
广泛进行产前筛查和诊断并且正尝
试进行产前治疗的出生缺陷。
【背景】
胚胎学
神经板在妊娠第三周出现，
之后形成神经皱褶、
在中线融合形成神经管。< br>现有研究表明，
动物和人类的神经管闭合可发生在多个之后要融合的部位，
缺陷可能是由 于某个部位不能闭
合或者两个部位不能融合。正常情况下，
受孕后第四周末
（末次月经 后六周）完成神经管闭
合，而此时许多人并未意识到自己已经怀孕。
病理生理学
神经管缺陷可以分为颅脑的脊柱的缺陷（见表1
），颅脑缺陷包括头盖骨、头皮和脑组
织的形成异常。这些异常，除了轻度脑膨出，都是 致死畸形。脊柱裂指神经管尾部异常，包
括脊髓、
脑脊膜、
脊椎的异常，
多数 情况患者能生存。
影响脊柱的神经管缺陷合并脑室扩大，
通常是Ⅱ型
Arnold- chiari
畸形的结果
表
1
神经管缺陷的病理生理学
[3,6,7]
。
神经管缺陷的临床结局
由于脑室扩大导致的颅内压 升高可经放置脑室
-
腹腔引流而缓解。多数患脊柱裂和脑室
扩大的新生儿需要在出生后
1
年内接受引流手术，
其中至少三分之二在一生中需要多次急诊
重复引流手术
[8,9]
。
Arnold-chiari
的恶化，部分是由于 后颅窝小、导致严重甚至致命的
神经功能受限进而引起呼吸和吞咽异常，手术缓解后颅窝压力则风险极大 。
出生后积极治疗，包括生后
48
小时内手术关闭缺 陷。因脊柱裂导致的运动和感觉受限
恢复程度可由病变位置预测，
部位越高，
预后越差 。
多数在胸椎水平病变的患者仅能依靠轮
椅生活，而
90%
的病变在骶椎水平 的患者可以行走。一项随访了
101
例脑脊膜脊髓膨出儿童
的研究发现，有股四头肌功 能（
L2
，
L3
，
L4
正常）的
85%
可 独立行走，另
8%
可家中行走、
仅在公共场所使用轮椅。相比之下，那些股四头肌功能 缺陷者仅
9%
偶尔行走。
多数脊柱裂患者，
即使病变位置低，
都会有直肠和膀胱功能受损。
泌尿系感染和结石是
常见的慢性病，甚 至可由脓肿和肾衰导致死亡
起和射精困难
[13]
[12]
。性功能障碍 是由于生殖道感觉缺失和勃
。内分泌异常、栓系脊髓、驼背、脊髓空洞症、延髓空洞症可由神经缺陷[3]
以及其修复所致。至少三分之一的
NTD
乳胶严重过敏，接触后会有致命反 应
。
尽管多数脊柱裂的孩子智商正常，但智力会受影响
。曾有几个学者报道，没有了颅< br>内压升高，脊柱裂孩子的脑室体积和智力没有相关性
[8,15]
[6]
，但是可能出现由于神经系统感
染或者引流不畅导致颅内压升高会引起神经功能减少。
一项 包含
167
例脊髓发育不良孩子的
研究发现，
没有脑积水的平均智商
102
，
有脑积水需要分流手术的平均智商
95
，
做过分流手
术并且有过感染的平均智商
73
病因
独立的
NTD
是基因易感性和环境因素共同作用的结果
[16]
[15]
。智力下降也与术中并发症和其他神经外科手术有关。
。基因易感性的证据是
NTD
在
某些家庭易发，有了一个
NTD
孩子 的父母生育下一个相同或相似缺陷孩子的分析明显增加
（表
2
）
[17]
。然而，仅
5%
的
NTD
有阳性家族史，超过< br>90%
的无阳性家族史，可能是因为
有遗传易感性的个体未暴露于足以使后代缺陷的环境 中。
因此，
多数人直到生出异常的孩子
才意识到自己是高危个体。
表
2
神经管畸形的复发风险
·只有在妊娠的最初
28
天，也即神经管形成之时的环境影响才可导致缺陷 。与
NTD
有
关的已知因素包括：地域、种族、饮食、致畸原暴露、母亲糖尿病、母亲 高体温
[19-23]
。
NTD
高发地区包括不列颠群岛、中国、埃及、印 度。某些种族也是高危，比如一项来自加利福尼
亚地区
5
年的人口资料表明，西班牙女 性（
1.2/1000
，
95% CI 1.04-1.21
），高加索女性
（
0.96/10000
，
95%
CI
0.89-1. 04
）
是高风险人群，
非洲
-
美洲
（
0.75/1 0000
，
95%
CI
0.59-0.91
）
和亚洲女 性（
0.75/10000
，
95%
CI
0.60-0.90< br>）是低风险人群。某些种族差异可能反映了地
域、
饮食以及基因易感性的差别。
比如，
住在印度的锡客人比住在加拿大的锡客人发病率高
两倍
[17]
。
·
独立的
NTD
常与叶酸代谢异 常有关，
这将在以后讨论。
遗传综合征中的
NTD
更可能是
遗传原因 而不是叶酸代谢异常，这包括
Meckel-gruber, Robert, Jarcho- levin
和
HARD
综
合征，以及
13
三体，
18
三体，三倍体。泄殖腔外翻？和骶尾部的畸胎瘤常与脊柱裂同时出
现，羊膜带可导致脊柱裂 和无脑儿。
叶酸的意义
对< br>NTD
影响最重要的是饮食，特别是叶酸的摄入。早就知道怀
NTD
的孕妇血浆
B
12
和叶
酸水平较低，许多导致
NTD
的因素比如苯妥英 钠、氨蝶呤、卡巴咪嗪都是影响了叶酸代谢。
有研究表明妊娠前补充叶酸会降低胎儿
NTD的复发
[26-29]
。
然而，
直到
1991
年医疗 研究协会
维生素学组发表了一项在七个国家
33
个中心的大型、前瞻性、随机、双盲的 叶酸补充实验
后，叶酸的好处才被广泛认可
[30]
，一共
181 7
位有过
NTD
妊娠史的高危女性纳入实验，随
机分配到接受叶酸、其他维生 素、二者全有、二者全无各个组。结果，从妊娠前到妊娠
12
周每天
4mg
叶 酸复发风险降低了
72%
，（
OR 0.28,95% CI 0.15-0.53
）。
医疗研究协会的研究包含的女性仅限 于有过
NTD
妊娠史的，这部分人占到
NTD
的
5%
。另有一项双盲的、
安慰剂做对照的随机研究发现，
受孕前后补充叶酸也降低了
NT D
的第一次
发生率
[31]
。这之后在受孕前后补充叶酸预防NTD
的发生和复发被许多研究证实
[32,33]
。
正在研究有关叶酸代谢和
NTD
关系的基因基础。
需要叶酸的最重 要的代谢反应是同型半
胱氨酸转化为蛋氨酸，
有证据表明这一通路与
NTD
的 起源密切相关。
有研究表明，
曾生育过
NTD
的双亲其患病后代更有可能携带 在编码四氢叶酸还原酶的基因位点突变，
比如，
在荷兰，
14-16%
的母亲 、
10-15%
的父亲、
13-18%
的脊柱裂孩子是四氢叶酸还原酶突变基 因的纯合子，
正常人群这一发生率仅为
5%
[34-36]
。这一酶的其他突变具有相似效果
[36]
，所以，补充叶
酸似乎 有可能帮助克服酶的缺陷，并产生更多正常水平的同型半胱氨酸和足够的蛋氨酸
[21]
，
蛋氨酸因其提供甲基而重要，
甲基是基因调节和组织生长和发育的许多代谢反应所必须的。
【临床考虑和建议】
补充叶酸对于预防
NTD
有用吗？
目前公认 叶酸对于预防独立的
NTD
有益，但必须在孕前至胎儿发育的前
4
周一直服用 。
因为神经管在末次月经后一个月已经基本形成，所以，在已知妊娠后开始用叶酸是不够的。
尽 管生育年龄应建议富含叶酸饮食，
但有研究认为食物中叶酸不会升高血浆中叶酸水平，
因
此建议额外补充叶酸。正在开展包括剂量的特殊建议的研究。
199 1
年，疾病控制和预防中心建议所有有过
NTD
妊娠史的女性在孕前和孕后第一妊娠< br>阶段口服
4mg
叶酸。第二年，美国公共健康协会建议所有可能妊娠女性每日口服
400
μ
g
叶酸，许多协会包括妇产科协会都采纳了这一建议。
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