乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考

2021年1月26日发(作者：臧良)
江泽飞

乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考

2015-12-15
来源：中华外科杂志



江泽飞教授

乳腺癌

内分泌治疗


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本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商
业应用


本文节选自《中华外科杂志》，原文题目为《乳腺癌内分泌
治疗十个热点问题的思考》


作者：军事医学科学院肿瘤中心

江泽飞；北京清华长庚医
院肿瘤中心

王晓迪


激素受体阳性
[hormone receptor
＋，
HR(
＋
)]
的乳腺癌约占
全部乳腺癌的
70%
，
内分泌治疗是这部 分患者辅助治疗及晚
期治疗的主要治疗手段。
2014
年，美国临床肿瘤学会
(American Society of Clinical Oncology
，
ASC O)
更新了
HR(
＋
)
乳腺癌的辅助内分泌治疗指南
[1]
；随后国际多中心
TEXT
、
SOFT
研究结果公布，使绝经前乳腺 癌患者的内分
泌治疗成为近期最受人关注的话题。
2015
年，
St. Ga llen
共
识会议就早期乳腺癌的治疗决策进行了更为深入的探讨，越
来越多的目光聚 焦于

从个体化治疗到精准医学

，各方对
乳腺癌的内分泌治疗给予了更 多关注；但不同时期设计的研
究其结果不一乃至互相矛盾，造成临床决策上的困难。我们
试图就 乳腺癌内分泌治疗热点问题，回顾相关循证医学数据，
结合临床经验，阐述观点供大家思考讨论。


一、绝经前
HR(
＋
)
乳腺癌辅助内分泌治疗


(
一
)
绝经前、低危
HR(
＋
)
患者标准 治疗：
5
年他莫西芬
(tamoxifen
，
TAM)
治疗


自从
TAM
应用于
HR(
＋
)
的乳腺癌的内分泌治疗以来，已有
多个临床研究聚焦于它的疗程和疗效，研究结果奠定了
5< br>年
TAM
作为标准辅助治疗的地位
[3]
。
2011
年
EBCTCG
基于
20
项研究的
Meta
分析结果显示，
HR(
＋
)
、淋巴结阴性、未
化疗的患者，
5
年< br>TAM
治疗相较于无辅助内分泌治疗，
患者
的
10
年相对复发 风险下降
43%
，绝对获益为
15.6%[4]
。
SOFT
研究中的亚组分析结果显示，低危、未化疗的患者，
单纯
5
年
TAM
治疗后，
乳腺癌无复发率超过
95%[5]
。
可见，
对于部分低危、 无需化疗的患者，单用
TAM
进行辅助内分
泌治疗的疗效良好。


【热点问题
1
】哪些患者可以从延长疗程的
TAM
治疗中获
益？


HR(
＋
)
患者辅助内分泌治疗的疗程问题一直受 到学界的关
注。
2013
年，
就是否需要延长疗程至
10
年 ，
ATLAS
、
aTTom
两项大型随机对照研究的相关结果相继公布。ATLAS
研究纳
入
6 846
例
HR(
＋
)
乳腺癌患者，
10
年
TAM
治疗比
5
年
T AM
治疗进一步降低了乳腺癌复发率和乳腺癌病死率，第
10
年
后可将乳腺癌 复发相对风险降低
25%
，
不同特征的患者亚组
在复发风险降低方面无明显差 异。
ATLAS
和
aTTom
研究共
同证实了
10
年
TAM
治疗较
5
年
TAM
治疗可降低乳腺癌复
发 率，获益主要出现在治疗
7
年后
[6,7]
。


但此前
NSABP B
－
14
研究的结果却不然：对于雌激素受体< br>阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受
5
年
TAM
治疗
组
(570
例
)
较
10
年
TAM
治疗组(583
例
)
并未在生存方面显示
出优势。因此，有学者对哪些患者可以 从延长疗程的
TAM
治疗中获益进行了进一步探讨，认为患者年龄
(<40
岁
)
和淋
巴结状态可作为评估是否延长疗程的依据
[8]
。但整体而言 ，
现有的建立在免疫组化标志物、多基因分型上的评估体系仅
被证实可用于筛选可能从辅助内分 泌治疗、化疗获益的患者，
并评估复发风险。目前尚无可靠的评估体系，以筛选可能从
延长疗程 的内分泌治疗中获益的患者。


我们建议，
对于存在术后复发危险因素(
年龄
<40
岁，
淋巴结
阳性，细胞学分级
3
级
)
而需要化疗的患者，
5
年
TAM
治疗
后未绝经 的患者，
可以考虑将
TAM
治疗的疗程延长至
10
年。


【热点问题
2
】
5
年
TAM
治疗后无法 判断绝经的患者，
内分
泌药物如何选择？


诊断时未绝经
(
绝经前或围绝经期
)
的患者，完成初始
5
年
TAM
治疗后，
应考虑延长内分泌治疗。
此时应判断患者的月
经状态，
患者仍为绝 经前则继续延长
TAM
治疗至
10
年；
而
如为绝经后，综合 目前研究结果，可选择进行
5
年芳香化酶
抑制剂
(aromatase inhibitor
，
AI)
治疗。


但目前的绝经判断 标准是基于相关专家共识
[9]
。
且有研究结
果显示，
TAM
有可能导致药物性闭经，
并明显影响围绝经期
乳腺癌患者的性激素水平，临床实践中难以判断 患者的绝经
状态
[10]
。


因此，
结合临床实 践经验、
TAM
的药代动力学特点及下丘脑
－垂体－卵巢轴的生理规律，建议在
TAM
治疗满
5
年后停
药
3
～
6
个月， 如未绝经则继续使用
TAM
；对于停药后月经
不恢复，尤其是年龄
>45岁的患者，通过停药时、停药
3
个
月和
(
或
)6
个月的性激素水平，结合超声影像学等进行综合
判断，如确认处于绝经状态，则开始进行
AI
治疗。


(
二
)
年轻、绝经前
HR(< br>＋
)
乳腺癌患者可考虑联合卵巢功能抑
制
(ovarian function suppress
，
OFS)
治疗，根据危险因素选
择加 用
TAM
或
AI

既往针对绝经前
HR(
＋)
乳腺癌患者辅助内分泌治疗是否需
要进行
OFS
治疗，已有多项临床研 究，但均未纳入化疗后
TAM
治疗这个标准治疗组作为对照，
故而一直未获得明确结< br>论。直至
2014
年，
SOFT
研究结果公布：化疗后
TAM
治疗
与
OFS
＋
TAM
两组相比，
全体患者的5
年无病生存率由
84.7%
提高到
86.6%(P
＝
0.1)
。这一结果引发了以下若干问题的讨
论。


【热点问题
3
】哪些患者需要联合
OFS
治疗？


在
SOFT
研究中，
年龄
<35
岁亚组
OFS治疗获益非常明显：
OFS
＋
TAM
组
5
年无乳腺癌复 发率为
78.9%
，
TAM
组为
67.7%
，绝对获益11.2%
；而年龄为影响选择
OFS
治疗的
重要因素。既往的
INT0101
研究结果显示，淋巴结阳性的
HR(
＋
)
乳腺癌患者 ，年龄
<40
岁组化疗联合
OFS
＋
TAM( 5
年
)
较单纯化疗可改善无瘤生存率
(72%
比
54%)[11]
。< br>2007
年一项
Meta
分析的结果显示，年龄是影响促黄体生成素释
放激素类似物
(luteinizing hormone
－
releasing hormone a
，
LHRHa)
效果的关键因素；在化疗和
(
或
)TAM
的基础上联用
LHRHa
，在年龄
<40
岁亚组， 可减少
25.2%
的复发风险和
28.3%
的复发死亡风险，而在年龄
>40
岁亚组这一获益仅为
3.9%
和
7.5%
；进一步对年龄的 分层分析发现，
<35
岁组获
益最多
(HR
＝
0.66)< br>，其次为
35
～
39
岁组
(HR
＝
0.77 )
，
>40
岁则无明显获益
[12]
。


另外，
INT0101
、
SOFT
等研究的结果亦显示，高危患者可
以从
OFS
治疗中获益，似乎提示了淋巴结阳性等危险因素
在
OFS
治疗选择中的作用。但临床中对于一些接近围绝经
期、复发风险不高，辅助化疗后仍为绝经前，但预计
2
～
3
年治疗后可能进入绝经状态的患者，其辅助内分泌治疗可以
先 选择
TAM
治疗，
待绝经后在进行后续
5
年
AI
治 疗可能更
为合理。


正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考 虑乳
腺癌患者是否需要行
OFS
治疗时，应以年龄作为首要考虑
因素，
临床上一般对
40
岁以下的患者考虑行药物性
OFS
治
疗。


【热点问题
4
】
OFS
治疗联合
TAM还是
AI?


联合分析
TEXT
、
SOFT
研究的结果，相比于
OFS
＋
TAM
，
OFS
＋< br>AI(
依西美坦
)
能够明显改善无疾病生存、无乳腺癌复
发与无远处复 发时间；亚组分析显示，具有高危因素如淋巴
结阳性、肿瘤最大径
>2 cm(
经化疗 亚组
)
的患者，
OFS
＋
AI
较
OFS
＋
TAM(5
年
)
的无乳腺癌复发时间绝对获益在两项研
究中分别为< br>5.5%
、
3.9%
；而临床病理特征较低危的患者
(
无化疗亚组
)
，
OFS
＋
TAM
与
OFS
＋
AI
两组的绝对获益差异较
小
[13]
。类似的临床研究
ABCSG
－
12
研究选择了较低危的
乳腺癌患者
(
中位 年龄
45
岁，
T1
期患者占
75%
，淋巴结阴
性患 者占
66%
，
G1/2
占
75%)
，中位随访
62
个月，
OFS
＋
TAM
与
OFS
＋
AI(
阿那曲唑
)
无病生存率和总体生存率相似
(HR
分别为< br>1.08
和
1.75)
，后者可能更差
[14]
。可见，高危
患者更能够从
OFS
联合
AI
治疗中获益，而低危患者则获益
较小。
在
2015
年的
St. Gallen
共识中，
大 多数专家支持将
≥4
个淋巴结受累、年龄
<35
岁、分级
3
级、多基因检测的不良
结果作为选择
OFS
联合
AI
治疗的影响因素 ，但多基因检测
在我国并未广泛开展
[15]
。


我们主 张对绝经前患者，于术后综合评估复发危险因素，进
而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案。如存在淋巴结 阳性、
分级
3
级等，辅助化疗后，采用
OFS
联合
AI治疗
。？？


【热点问题
5
】
药物性
OFS
治疗中是否需要监测激素水平？

看看“热点问题
5
”，讲的可清楚？？


对于本文前述年 轻、计划进行
OFS
联合
AI
或
TAM
治疗的
患者 ，如进行药物
OFS
治疗，可能发生化疗诱导的月经状
态改变，而造成后续内分泌治疗 方案的选择障碍。在
SOFT
研究中，要求入组患者若计划进行化疗，要在化疗后
8< br>个月
内经雌二醇水平确认达绝经前水平才可以入组进行随机化，
然而在临床实践中无法照 此操作。我们的建议是，应在化疗
开始前判断患者是否绝经，并选择内分泌治疗方案；对于需
要 药物性
OFS
治疗的患者，
无需在药物
OFS
治疗过程中监
测激素水平。


这是由于：
(1)
对于适合
OFS
治疗的这部分年轻患者，化疗
对月经的影响大多数为可逆性，大部分患者在停止化疗后
4～
6
个月可恢复月经，
如果在化疗后对激素水平进行反复检
测，以判定是 否处于绝经前状态，进而决定是否进行
OFS
治疗既不可靠又延误了后续治疗，因此，在化疗开 始前判断
患者的月经状态更为合理。
(2)
对于需要
OFS
治疗的患 者，
TEXT
研究采用的方法是：只需等待
OFS
治疗的起效时间，
而不反复检测激素水平，
即使用
LHRHa
进行药物性
OFS
治疗，
2
～
3
周即可将雌性激素抑制到绝经后水平
[16]
。
(3)
雌性
激素水平随自然生理周期波动，在
OFS
治疗的基础 上联用
其他内分泌药物也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结
果无法直接代表患者的绝经状 态。因此，不建议在临床使用
LHRHa
期间常规监测性激素水平。

【热点问题
6
】
哪些接受
TAM
治疗的患者需要监测子宫内膜< br>厚度？


TAM
具有部分的雌激素受体激活作用，
可对子宫 内膜产生影
响，可能的病理变化包括子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息