NCCN结肠癌指南(2015.2最新版)

2021年1月26日发(作者：崔济亚)
NCCN
结肠癌指南（
2015.2
最新版）

一．重要的更新内容：


1.
检测
RAS
基因 状态，
包括
KRAS
外显子
2
和非外显子
2
以及< br>NRAS
，
还需检测
BRAF
基
因状态，不论是否有
RAS
突变。


2. FOLFOX+Cetuximab
作为治 疗选择时需注意如下注释：对潜在可切除肝转移疾病的治疗
数据仍有争议。


3.
对可切除的转移性疾病，围手术期总的治疗时间不超过
6
个月。


二．概述


美国的结直肠癌诊断位列第四，
癌症导致死亡位列第二 ，
数据显示发病率和死亡率呈下降趋
势。发病率与死亡率的改善是癌症预防、
早期诊断 、更好治疗决定的。
临床医生在使用指南
时要明确以下几点：
1.
指南中分期 按
TNM
分期；
2.
除非有特别标注，
所有推荐级别均为
2A
。


三．风险评估


大约
20%
的结肠癌有家族聚集性，新诊 断结直肠癌腺癌或腺瘤病人的一级亲属患结直肠癌
风险增高。
结直肠癌遗传易感性包括：
明确定义的遗传综合征如林奇综合征和家族性腺瘤样
息肉增生。推荐所有结肠癌病人要询问家族史及风 险评估。


1.
林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征，占所有 结直肠癌
2%-4%
。由
DNA
错
配修复基因（
MMR）突变所致，包括
MLH1
、
MSH2
、
MSH6
和< br>PMS2
。目前检测林奇综合
征的方法有免疫组化分析
MMR
蛋白表达 和分析微卫星不稳定性
（
MSI
）
。
若免疫组化
MLH1< br>蛋白缺失，还需检测
BRAF
突变，后者可致
MLH1
启动子甲基化影 响蛋白表达。


NCCN
支持对所有小于
70
岁病人或是 大于
70
岁、满足
Bethesda
指南的病人进行
MMR
检
测。另外对
II
期病人也要进行检查。


2.
结直肠癌的其它风险因素


炎症性肠病患者结直肠癌风险增加，其它可能风 险因素包括吸烟、红肉和加工肉类的食用、
饮酒、糖尿病、体力活动少、代谢综合征、肥胖或高
BMI
。吸烟、代谢综合征、肥胖或红
肉和加工肉类的食用可能与预后差相关，结直肠癌家族史 则预后相对好，数据尚有争论。


四．分期


第七版< br>AJCC
分期手册对结肠癌分期作了部分调整。
II
期疾病根据
T3< br>还是
T4
，及
T4
侵犯
程度分为
IIA
和< br>IIB
、
IIC
。
N1
和
N2
也进一步细分 ，
反应受累淋巴结数量对预后的影响。
浆
膜下层、
肠系膜、
非腹膜的 结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为
N1c
。
根据远处转移只
局限于1
个还是多个组织或器官，细分为
M1a
和
M1b
。


五．病理学


病理报告中应包括如下内容：
癌症分级、
穿透深度、
向邻近器官延伸程度、
区域淋巴结数量、
阳性淋巴结数量、是否存 在远处转移、远近端切缘及环周切缘情况、是否有淋巴血管侵犯、
神经周围侵袭、结外肿瘤沉积。
TNM
分期中采用的
“p”
和
“yp”
分指病理分期、新辅助治疗 和
手术后的病理分期。


1.
边缘


直肠癌中环周切缘（
CRM
）是肿瘤浸润最深处、与肿瘤最近的外膜软组织，钝性或锐性分< br>离后腹膜面产生。
横结肠是全部由腹膜包绕的结肠，
肠系膜切除边缘就是
CRM
。
第七版
AJCC
中建议外科医生应对切除完整性进行评估，
R0< br>是肿瘤完全切除，边缘阴性；
R1
是肿瘤切除
不完全，边缘有镜下阳性；
R2
是不完全切除，边缘有肉眼阳性。


2.
淋巴结


NCCN
委员会推荐至少要检测
12
个淋巴结，对于
T4
损害检测更多的淋巴结会更合理。对
诊断
N0
，但检测淋巴结数小于
12
个者认为是高危因素。


3.
结外肿瘤沉积


也称作肿瘤周围沉积或卫星结节，
是肿瘤结直肠周围脂肪组织中肿瘤的分散沉积，< br>不计入受
累淋巴结总数中，
沉积位置应属于原发肿瘤的淋巴引流区域。
大多数沉 积认为来自淋巴血管
侵犯或是神经周围侵犯。结外沉积数目应录入病理报告，对
DFS
和
OS
有影响。


4.
神经周围侵犯


神经周围侵犯与预后差相关，是全身复发的高危因素。


六．维生素
D
在结直肠癌中的作用


有研究显示维生素< br>D
缺乏可能增加结直肠癌发生率，补充维生素
D
能降低结直肠癌风险。
目前尚无研究检测补充维生素
D
是否能改善病人结果。由于尚缺乏高水平证据，委员会不
推荐常规检测维生素
D
水平，也不推荐结直肠癌病人补充维生素
D
。


七．小肠和阑尾腺癌


由于小肠和阑尾腺癌极罕见，目前尚 无专有
NCCN
指南。局部小肠腺癌可行手术切除，但
局部和远处复发常见、恰当的围 手术期治疗不明确。进展期小肠腺癌数据有限，可尝试
CapeOX
和
FOLFOX< br>治疗。


阑尾腺癌数据也很少，
多数病人接受去块手术结合全身和腹 腔内治疗。
有研究显示进展期病
人接受联合化疗的反应率与进展期结直肠癌病人相似，
含有氟脲嘧啶的方案最常采用。
委员
会推荐小肠和阑尾的腺癌全身化疗参考结肠癌方案进行。< br>

八．非转移性疾病的临床表现和治疗


1.
恶性息肉的诊治


恶性息肉定义为癌症侵犯粘膜下层，
息肉若是没 有侵袭粘膜下层的原位癌不会出现区域淋巴
结转移。
内镜切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要进一 步手术切除，
需要对病理学结果评估并
咨询病人。


不论是有蒂还 是无蒂息肉（腺瘤）内发现有侵袭性癌，如果切除完全，组织学特征良好，则
无需再行手术。
组 织学特征良好包括
1
或
2
级、
没有血管淋巴侵犯、
切缘阴性 。
对完全移除、
单个无蒂息肉、
组织学特征良好、
切缘阴性者也可行结肠切除 ，
因为无蒂息肉负性结果的发
生率明显增高，包括复发、死亡率和血行转移。


如果标本破碎、
边缘无法评估，
或是标本组织学特征不良，
推荐结 肠切除、
淋巴结整块切除，
也可选用腹腔镜切除。不良组织学特征包括
3
或< br>4
级、血管淋巴侵犯、
阳性切缘。
阳性切缘
可以定义为横切缘的
1-2
毫米内存在肿瘤，或是热消融横断面内有肿瘤细胞。


所有切除息 肉的病人应当进行全结肠镜检查以排除其它息肉，并进行内镜随访。
I
期病人不
推荐化 疗。


2.
侵袭性非转移性结肠癌的诊治


对侵袭性结肠癌适合切除病人需仔细分期，包括病理评估、全结肠镜检、血常规、生化、
CEA
以及胸腹及盆腔的基线增
CT
。如果
CT
仍不能充分评估则考虑
MR I
增强。
PET/CT
并
非常规基线检查，但如果
CT
或< br>MRI
显示可疑异常又不能确定时可以考虑，尤其当结论可
能会改变治疗策略时。小于< br>1
厘米损害不建议
PET/CT
检查。


如果是可 切除的结肠癌产生了完全性肠梗阻，
应行结肠切除并整块切除区域淋巴结，
如果需
要转 流者可于转流或支架后再行结肠切除。
支架通常用于远端损害，
支架可以去除近端结肠
压力利于择期结肠切除术吻合治疗。
如果结肠癌局部不可切除或病人不能耐受手术，
则推荐化疗，争取转化为可切除状态。


（
1
）手术治疗


对可切除的非转移结肠癌，
优选手术治疗是结肠切除及整块切除区域淋巴结。
结肠切除的程
序需根据肿瘤位置、
切除肠和动脉弓包含的区域淋巴结。
其它淋巴结如 供养肿瘤的静脉起始
部淋巴结和切除范围外可疑淋巴结也应当尽可能切除并活检。手术应尽量按治愈目的 进行，
阳性淋巴结未切除者为
R2
切除。


（
2
）腹腔镜结肠切除


委员会推荐腹腔镜结肠切除只有 在经验丰富的医生操作下可行，全腹探查是手术的一部分。
不推荐用于梗阻、
穿孔或肿瘤明确侵 犯周围结构者。
对腹部粘连高危病人不建议腹腔镜手术，
如果术中发现粘连应转为开腹手术。< br>

3.
可切除结肠癌的辅助化疗


（
1
）辅助化疗获益良多，化疗选择主要依据疾病分期：


①
I
期病人不需要任何辅助治疗


②

低危
II
期病人可入组临床试验，或是观察，
或是考虑卡培他滨或
5-FU /LV
治疗。
不推荐
FOLFOX
治疗没有高危因素的
II
期病人。


③

高危
II
期病人，包括
T4
、分化差（除外
MSI-H
）、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠
梗阻、 穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或阳性切缘，或淋巴结不足
12
个，都要考虑辅
助 化疗，方案包括
5-FU/LV
、卡培他滨、
FOLFOX
、
Cap eOX
或
FLOX
。不行化疗只进行观
察也可考虑。


④
III
期病人推荐术后
6
个月的辅助化疗，化疗方案包括
FOLFOX
（优选）、
CapeOX
（优
选）、
FLOX
、
5-FU/LV
和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。委员会不推荐使用贝
伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移疾病的辅助治疗。


⑤
II
期病人伴有
MSI-H
时预后好，不会从
5-FU
辅助治疗中获益，委员会推荐
II
期病人应
行
MMR
检查， 分化差的病理类型如果伴有
MSI-H
则不认为是高危因素。


（
2
）多基因分析


目前有几种多基因分析方法有希望提 供预后和预测信息以助于决定
II
或
III
期病人是否行辅
助化疗。
Oncotype DX
对
7
个具有复发风险的基因和
5
个 参考基因检查，将病人分为低、中
或高复发风险。试验显示对
II
或
III< br>期病人的复发、
OS
、
DFS
的确有意义，但不能预测辅助
化 疗是否获益。


ColoPrint
对
18
个基因检测将 预后分为低和高风险，
由
ColoPrint
确认的复发风险独立于其它
危险 因素如
T
分期、穿孔、淋巴结数量、肿瘤分级等。
CoIDx
用于检测
II
期结肠癌高复发
风险，由
CoIDx
确认的复发风险独立于其它危险因 素。


虽然上述检查可以获得更多复发风险的评估，
但委员会质疑其价值，
而且没有证据能预测化
疗潜在获益，所以目前不推荐多基因检查决定是否行辅助化疗。


（
3
）老年病人的辅助化疗


随着病人年龄的 增长辅助化疗的使用下降，
关于老龄病人化疗安全性和有效性的问题很难回
答。人群研究显示老 年病人可以从辅助治疗中获益，有研究显示
5-FU/LV
辅助治疗对老龄
和年轻人的 获益和毒性相似。委员会警告
70
岁以上
II
期和
III
期 病人，
5-FU/LV
中加入奥
沙利铂的治疗获益尚未证实。


（
4
）辅助治疗的时间


有研究显示化疗每延迟四周，< br>OS
会减少
14%
，因此辅助化疗应当在病人可承受情况下尽早
开始。


（
5
）辅助性放化疗


放疗与含< br>5-FU
化疗共同施行只用于高度选择病人，如
T4
肿瘤穿透至固定结构或复发 。放
疗区域包括瘤床，术中放疗适合需要增量放疗病人，若不能术中放疗可利用外照射增量
10 -20Gy
，或采用近距离照射。术前联合
5-FU
放疗有助于可切除性，应采用共聚 焦放疗。
调强放疗能减少对正常组织毒性，应在特殊情况下应用如复发病人再放疗。


九．

转移性疾病的治疗原则


50%-60%
病人会出现转移，
80%-90%
病人出现不可切除肝转移。
转移性疾病经常在区域性 治
疗后出现，
肝脏是最常受累部位，
20%-34%
病人为同时肝转移。肝转移病人若未接受手术则
5
年生存率低。一些临床病理因素如肝外转移、超过
3
个肿瘤、
DFS
小于
12
个月者预后差。


1.
手术治疗结直肠癌转移


研究显示对选择性病人手术切除结 直肠癌肝转移是可能治愈的，
5
年无病生存可达
20%
。
结
直肠癌还可发生肺转移，
大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移，
肝肺联合切除只适合高度选择的病人。
还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除，
但
5< br>年生存率会
随着每次手术而降低，手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。


对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。
对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时，姑息性切除原发灶是极少见的适应症，化疗是首选治疗。


2.
肝脏治疗


尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除，也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。


（
1
）肝动脉灌注（
HAI
）

手术肝转移切除治疗时可置入肝动脉港或是泵，以便后续通过肝动脉化疗治疗肝转移。
HAI
治疗的副作用包括胆道毒性。委员会认为
HAI
治疗适合选择性病人，而且只应在手术和肿< br>瘤治疗经验都丰富的地方使用。


（
2
）动脉栓塞治疗


经动脉化疗栓塞（
TAC E
）包括肝动脉插管造成阻塞利于局部实施化疗。现有证据不足以推
荐
TACE
治疗结直肠癌肝转移，除非是临床试验。


（
3
）放疗


放疗包括动脉内置入具放射性的粒子栓塞，
或是共聚焦外照射。
前者只用于 高度选择的病人，
后者只适合有限肝肺转移的病人或病人症状明显或临床试验，
而且不应照射手 术部位，
放疗
技术应选择三维聚焦放疗、调强放疗和
IMRT
。


（
4
）肿瘤消融


对身体不能耐受切除手术的病人可考虑消融治疗，消融技术包括射频消融、微波消融

、冷
融。
委员会不推荐采用消融治疗代替可切除病人的手术治疗。
不推荐手术或消融或 消融联合
手术治疗不能将病灶全部去除的病人。


3.
腹腔转移


大约
17%
的病人出现结直肠癌腹腔转移，< br>2%
的病人只有腹膜转移，此种病人
PFS
和
OS
通
常短于无腹腔转移的病人。
治疗目的多为姑息。
委员会警告，
使用结直肠支架的病人接 受贝
伐单抗治疗增加穿孔风险。


已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温 腹腔内化疗（
HIPEC
）
治疗腹腔转移，治疗相关并
发症高，死亡率达8%
，似乎长期生存也没有改善，目前委员会认为采用细胞减灭术结合
HIPEC
治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。但委员会同时也认识到需要更多试验来证
实这种治疗手段。

4.
决定是否可切除


病人诊断为潜在可切除 结直肠癌则应接受多学科评估，
包括手术咨询以评估可切除状态。
确
定病人转移性疾病 可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、
保有充分肝功能。
对残
肝功能不足者 可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。
需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切
除的禁忌症，切除 肝脏转移目的是治愈疾病，去块手术无获益。


5.
转化为可切除


大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病；
但肝 脏有限转移如累及关键结构，
则肿瘤退缩
后可行手术切除，
这种病人要高度考虑化疗以 减小转移灶，
使其转化为可切除；
肝脏或肺脏
有多个转移者，单纯化疗不能获得
R0
切除，这种应认为不能转化的不可切除病灶。


任何用于治疗转移性 疾病的化疗方案都可用于转化治疗，
目的不是去除微转移灶而是试图获
得肿瘤回缩。
重 要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。
为
减少肝毒性，
推荐一旦手术可实行时要尽快执行。
对初始不可切除疾病的化疗，
委员会推荐
再评估 病情需每二个月一次。


6.
可切除疾病的新辅助和辅助性治疗


委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗，
以去除残留病灶，
围 手术期治疗时间