儿童急性感染性腹泻

2021年1月26日发(作者：党占海)
儿童急性感染性腹泻—药物治疗的作用

Eduardo Salazar- Lindo
摘要


急性感染性腹泻是儿科常见疾病，
临床严重程 度各异。
补充流失的体液和电解质是治疗疾病
的基础，
建议使用口服补液盐，
并且坚持继续喂养与患儿年龄相符的食物。
本文综述了抗生
素和非抗生素治疗儿童急性感染性腹 泻的疗效。
除霍乱外，
没有必要使用抗生素治疗水样腹
泻，抗生素适用于志贺氏杆菌感 染所致的侵袭性腹泻。在非抗生素类的止泻药中，消胆胺，
洛哌丁胺和水杨酸铋在临床应用中不存在叠加 效应，
当用于治疗儿童腹泻时，
有可能会导致
严重副作用。
消旋卡多曲和蒙脱 石是两种可用于儿童的安全、
有效的止泻药，
在口服补液盐
的基础上加用这些药物可缩 短腹泻时间，
减少排便量，
以达到医生及父母所期盼的治疗目的。
在研的新型止泻药正 在进行相关的临床试验

关键词

腹泻

口服补液盐

止泻药

环丙沙星

消胆胺

洛派丁胺

水杨酸铋

蒙脱石

消旋卡多曲

霍乱

志贺氏杆菌

轮状病毒

Disclosure: The author has no conflicts of interest to declare.
Received: 9 October 2009 Accepted: 20 October 2009
联系方式
: Eduardo Salazar-Lindo, Av. El Polo 740, Of. C-410, Surco, Lima 33, Peru. E: esalazar@

急性感染性腹泻是儿科常见疾病，
临床严重程度各异。
有的患者出现轻度症 状，
数小时后就
消失；
但有的患者会在短时间内出现脱水，酸中毒，血钾丢失或败血症 ，若持续多天可导致
营养流失。
由于发病突然且可引起一系列警告性症状如发热和呕吐等，因此即便是轻度腹泻
也可使患者亲属感到不安。例如，据估计在北美和欧洲的急诊室，有
4 -8%
的
5
岁以下儿童因
1,2
急性腹泻就诊
。由于该疾病 可导致高住院率或死亡率，
使发展中国家的医疗负担在不断加
3,4
重
。因此
,
及时、安全、有效地治疗儿童急性感染性腹泻对他们的健康是至关重要的。本
文旨在 讨论使用口服补液剂的同时，
加用抗生素和非抗生素用于治疗儿童急性感染性腹泻的
疗效。

临床症状


腹泻是指粪便变稀、排便频率增加。临床上腹 泻可能伴或不伴粘液和血液。
“水便”通常是
指粪便无粘液或血液出现，反之则称为“痢疾”或 “血便”。


急性腹泻通常可持续
1-7
天，若未进行适当治疗， 持续时间可能更长。迁延性腹泻指腹泻持
续
14
天以上。
部分患者腹泻持续时 间长是因为感染介质在肠道中长时间停留，
或宿主年龄太
5
小或营养不良，不能快速有 效地抵御初始感染原
。


感染性腹泻致病机制


发生水便的根本原因是过量的水由小肠流至大肠，
从而影响大肠对水的吸收力。
未吸收的溶< br>6
质或过量分泌的氯离子或随附离子导致肠腔渗透压增大，从而使小肠中潴留过量的水
。


有假设认为成熟的肠细胞被感染性微生物如轮状病毒破坏，
后由肠隐窝中 转运出的未成熟细
7
胞替代，从而造成对消化营养物的暂时性吸收不良
。更多近期动物 模型研究表明轮状病毒
感染能在不破坏肠细胞的情况下，直接抑制双糖酶活性或抑制
Na+/< br>葡萄糖共转运载体
9
(SGLT1)
，从而导致碳水化合物吸收不良
。


6
氯离子过量分泌是肠毒素活性作用于肠细胞自身及肠神经系统
的结果。肠毒素能使肠细胞
10,11
刷状缘上的
1
或
2
个 氯离子通道开放
。
霍乱弧菌
毒素和大肠杆菌
LT1,
LT2,
STa
以及
EAST1
毒素能增加肠细胞内
c-AMP
或
c-GMP
的浓度
,
从而使囊性纤维化跨膜传导调节因子
(CFT R)
调控
6,12,13
的氯离子通道开放
。另外，霍乱毒素促使肠神经原、 肥大细胞和肠嗜铬细胞释放神经递
10
质，
进而增加氯离子分泌
。
轮 状病毒
NSP4
、
肠毒素和
副溶血性弧菌
TDH
通过诱导增 加细胞质
14,15,16
内钙浓度，使钙活性氯离子通道
(CaCC)
开放
。过量分泌的氯离子促使钠离子从细胞内
6
转运至肠腔，从而出现跨膜电位差
。肠腔内过量的氯离子、钠离子、其他离子和未吸收营
养物质，以及平衡渗透压的水共同构成水便。

感染介质入侵肠壁是出现血便的主要原因。
微生物入侵时诱发一系列炎症反应 ，
包括释放促
炎细胞因子，
其使白细胞从血液进入上皮内，
白细胞通过细胞旁 路进入肠腔，
入侵微生物细
17,18
19
胞内并扩散，最终导致上皮细胞坏 死
。黏膜浅表溃疡形成后，暴露黏膜下层，易出血
。
含有白细胞和血液的黏液渗出物形 成后随大便排出体外。
在感染介质中，
志贺氏杆菌、
沙门
氏菌、大肠杆菌、小 肠结肠炎耶尔森氏菌和副溶血性弧菌都能导致炎症血便性腹泻。


口服补液剂


尽管临床分型、
患者年龄和疾病严重程度均不相同，
治疗急性腹泻的基础是及时补充流失的
水和电解质，
目的都是纠正或预防脱水，
防止患者死亡或进行性伤害。
使用口服补液便可为
大多数患者补充水和电解质。
同时 发病早期或轻度患者在每次腹泻和喂养
（包括为婴儿母乳
20
喂奶）后保持饮水量便足 以治疗
。
如果腹泻病情加重，
口服含有钠离子、钾离子的葡萄糖
-
2 1
电解质溶液即可
。口服补液剂的作用机理是钠离子和葡萄糖通过肠细胞刷状缘的蛋白质载6
体
SGLT1
被共同转运。这个转运系统在大多数肠道感染疾病中未受任何影响
。由于钠离子和
葡萄糖从肠腔内转运至细胞内而后进入血液，
该过程促使小肠吸收水分 ，
同时也对钾离子和
碱（柠檬酸盐或碳酸氢盐）吸收良好。因为这种简便、有效和经济的疗法， 大量患者得以康
22
复
。


使用药物治疗急性腹泻的现状


临床上减轻腹泻病症
（排便量和病 程）对治疗或预防脱水、酸中毒和钾缺乏症至关重要。如
23
果排便量大、排便频繁并且补液不 充分的话，患者容易在短时间内发生脱水
。口服补液溶
27
剂（
ORS
）不能缓解腹泻严重度，甚至可能增加排便量和腹泻病程
。在病毒性胃肠炎，一些
9
ORS
中未被吸收的葡萄糖，可能转运至
Na+/
葡萄糖共转运载体
(SGL T1)
受损处
，增加排便量，
28,29
从而另需静脉注射以补救使用口服补 液剂治疗的患儿
。


ORS
未能有效缓解腹泻是可以理解的，因为 其仅能有效恢复众多生理屏障中的一种，而且在
30,31
治疗腹泻的长期过程中仅使用这一种 药物
。反而一些无效甚至有毒副作用的止泻药和抗
32-35
生素通过处方或非处方购买而被大量使用
。


一项在墨 西哥城进行的日常调查显示，
287
名在过去
2
周内曾患腹泻的被调查者中，
37%
患者
使用过抗生素；
但仅有
5%
患者有肉眼可见的 便血，
提示可使用抗生素治疗。
另外，
此研究中
向医生咨询过病情的患者比未 咨询过的患者使用抗生素治疗的可能性高出
6
倍
。
自行用药的
32< br>患者更可能错误用药或用药不足
。在埃及进行的一项研究，调查了
9711
名母 亲，其儿女曾
在过去
24
小时内发生腹泻，结果显示，高达
54.2%
的儿童至少使用了一种药物治疗，其中一
33
半儿童使用了
2
种药物，使用
ORS
的儿童仅为
22.6%
。
在巴基斯坦喀拉蚩进行的一 项观察性研
究，共入组
966
名医生（
28
名儿科医师，
6 2
名全科医生）和腹泻患儿，结果表明，全科医生
和儿科医师处方药物的比例分别为：
ORS
52%
和
51%
，
抗菌药
41%
和
36%
，
抗阿米巴药
26%
和
22%
，
34止泻药
48%
和
29%
。一项
1998
年
10
月和
1999
年
2
月间进行的研究，调查了来自
29
个欧洲国家
2997
名初级护理医师和驻院儿科医师（假设他们即将治疗一位
6个月的急性水泻且脱水患
儿），
84%
医生表明将使用口服补液剂来治疗患者脱水 ，
22%
医生使用止泻药，
44%
推荐使用
35
抗菌药。很显然，目前需要一种安全、有效的药物作为补液剂的补充用药治疗腹泻。医生
30
和患 者都希望腹泻能马上治愈
。对健康专家进行更系统的临床管理培训以及对家长进行适
36,37
当的腹泻健康教育，将有助于减少治疗腹泻儿童过程中的错误用药
。但是，想通过这些
38
教育计划来改变个人对于腹泻和腹泻管理的理解是相当困难的
。

32

表
1
止泻药分类（根据作用机制）

肠动力抑制剂

氯苯哌酰胺

苯乙哌啶

腔内药（黏土吸附剂和其他结合树脂）

硅酸盐（白陶土，蒙脱石）

消胆胺

分泌抑制剂

脑啡肽酶抑制剂（消旋卡多曲）

水杨酸铋

生长激素抑制素类似物（奥曲肽，兰瑞肽）

5-HT
抑制剂（恩丹西酮，酮色林）

钙调蛋白抑制剂（氯丙嗪，扎达来特）

氯压定

茚甲新

吲哚美辛

CFTR
氯离子通道阻滞剂（格列本脲，噻唑烷酮，
sp-303)

抗菌药在急性腹泻治疗中的作用


没有必要使用抗菌药来治疗急性水泻，< br>这么做也是不合适的。
抗菌药无效是大部分患者治疗
失败的原因。据全球各医院的卫星医 院报告，
5
岁以下住院治疗的腹泻、脱水患者中，多于
39
40%
的 患者是由于轮状病毒感染
。
诺如病毒曾被认为是在特殊环境下导致散在发病的主要原
因 ，
如巡航舰或娱乐场所。
但现在认为它是继轮状病毒之后导致腹泻、
脱水儿童住院的第 二
40
大原因
。
轮状病毒导致的消化道炎症的临床表征很独特
:宿主通常为婴儿，
早期主要症状为
41
呕吐，腹泻伴水便（无黏液或血液），轻度 发热
。另外，如果一个患儿同时伴有呕吐、水
42
泻和发热，
是轮状病毒感染 的概率为
56%
。
但是，
在临床实践中辨别是由病毒还是细菌导致
的 急性水泻通常是不可行的。
如果怀疑某种细菌导致腹泻，
在处方抗菌药前应慎重考虑疾病
43
严重程度、所选药物与细菌之间可能发生的反应、药物价格、药物副作用和抗药性
。

抗菌药只可用于治疗特定肠病原体导致的腹泻和特定疾病严重度，
应对使用该 法治疗的每位
患者进行临床评价。
霍乱和志贺氏菌病等少数胃肠道感染使用抗菌剂可显著减轻疾 病，
减少
并发症风险以及抑制传播。


在一项早期的安慰剂对照临 床试验中，
Pierce
等人发现严重霍乱成人患者每
6
小时口服
5 00mg
四环素，
持续两天后，
平均排便量由安慰剂组的
13.5
升 降至四环素组的
3.9
升，
下降了
71.1%
；
44
平均病程从对照组的
75.5
小时减至四环素组的
31.6
小时
。
20
年后在同样人群中进行的实验
中，
Rabbani
等人发现，严 重霍乱成人患者口服单剂量
1g
四环素后，与安慰剂组相比，总排
45
便量、
腹泻病程和微生物分泌均明显降低
。
在以上
2
次试验中，
也 评估了呋喃唑酮治疗霍乱
44
的有效性：第一个试验中呋喃唑酮的有效性与四环素基本相同，而第二个试验中呋喃唑酮
45
的有效性与安慰剂相似
，表明霍乱弧菌与许多其他 细菌肠病原体一样，随着时间能对特定
46
抗菌药产生抗药性
。对疑似或确诊霍乱的现 有标准疗法为除了加强补液外，还应使用霍乱
47
介质在某特定区域敏感的抗菌药
。< br>

志贺氏杆菌感染通常比较危急，
若没有进行及时有效的抗菌治疗，
可使病程延长引起严重营
养不良，最终导致死亡。
与霍乱不同，志贺氏杆菌感染导致死亡的原因 不是脱水，
而是局部
8,49
50,51
52
53-55
或 系统并发症如菌痢
，继发性败血症
，中毒性巨结肠伴穿孔
，尿毒症
以及脑病伴
56,57
癫痫
。


经证实，志贺氏杆菌感染除了使儿童 食欲下降、进食减少从而导致营养不良和发育迟缓外，
58,59
还可导致肠腔血清蛋白流失< br>。

志贺氏杆菌能诱导发生感染后肠易激综合征，
初始感染持
60,6 1
62
续时间越长，
诱发风险越大
。
WHO
推荐疑似志贺氏 杆菌感染时一定要使用抗菌药治疗
。

这
种方法能缓解因没有及时有效治疗志 贺氏杆菌感染带来的机体损伤。
在实际治疗中，
推荐将
大多数血便腹泻患者当作志贺氏 杆菌感染治疗，因为通常无法将其与其他血便病因区分开
62
来。环丙沙星是抗菌药的首选，不推荐使用氨必西林、氯霉素、四环素、氧苄二氨嘧啶
/
46,63-66
磺胺 甲基异噁唑和萘啶酸，因为志贺氏杆菌可对这些抗菌剂产生抗药性
。


非抗生素类止泻药的作用


67-69
在清楚了解腹泻致病机制后 ，才能更容易地找到一种有效、安全的止泻药
。必须停用一
些在体外或动物模型中减少肠分泌的 止泻药物，
因为其对排便量的减少作用小或者在临床中
70,71
发现其副作用超出了 其临床预期有效值
。
非抗菌止泻药可根据作用机制分为
3
种
（见表< br>1
）
。
洛哌丁胺和盐酸苯乙哌啶是人工合成兴奋剂，
能改善肠运动。< br>他们通过减缓肠运动，
暂时延
72,73
长液体在肠腔停留时间，从而使肠道有 更多的时间吸收或延缓排便
。众所周知，洛哌丁
74
75
胺是非处方药，被大量用于治疗腹泻。
体内
和体外
研究表明洛哌丁胺可能有抑制分泌活性。

已有
300
多例发表了的临床研究报告提示洛哌丁胺用于治疗感染性腹泻的疗效。
在
12
岁以下感染性腹泻儿童中进行的
13
项安慰剂和洛哌丁胺的对 比试验进行荟
萃分析后发现，
与安慰剂对比，
使用洛哌丁胺治疗的患者腹泻病程缩短了
0.8
天，
24
小时内排便量更少。
洛哌丁胺组中的
927
名儿童有
8
名小于
3
岁，
安慰剂组中
764
名患者未发现严重副作用（肠梗阻、嗜睡或死亡）。已有相关报道称婴儿使用洛
哌丁胺治疗腹泻后，< br>可能会出现坏死性小肠结肠炎，
肠梗阻和肠穿孔。
显然包括
死亡在内的可能发生 严重副作用的风险已远远超出其止泻作用。
目前洛哌丁胺的
儿科静注配方尚未注册，并且已在世 界多国退市。

苯乙哌啶也因药理特性导致的副作用如肠梗阻，
而被禁用于侵染性腹泻 。
苯乙哌
啶能通过血脑屏障被人体吸收，
因此能导致中暑神经系统副作用并可能出现成 瘾
性。苯乙哌啶为处方药，最好不要在儿科使用。

由于腔内药不能增加大便粘稠度也 不能减少大便含水量，
因此普遍认为这类药物
的止泻疗效微弱，如陶土
-
果胶 混合物和凹凸棒石。即便这些药物被认为无毒，
它们在改善大便粘稠度时可能会诱导补液延迟。

吸附剂如阳离子交换树脂消胆胺能将其氯离子与肠腔中的胆汁酸置换，
并结合于
树脂中 。
吸附剂被广泛用于治疗高胆固醇血症和肝功能衰竭导致的瘙痒。
在细胞
培养和动物模 型中消胆胺考来烯胺表现出的超强结合能力也在与细菌内毒素结
合时得到体现，如大肠杆菌
ST ,
LT
毒素和霍乱毒素，说明消胆胺考来烯可能有止
泻作用。

表
2
理想止泻药特性和部分现有止泻药参数对比

特性

参数

洛哌丁
胺

蒙
水杨
脱
酸铋

石

否

是

消旋
卡多
曲

是

现有感染性腹泻发病机理
的知识能明确解释药物的
作用机制

减少过度分泌

是

破坏致病因子以防御微生物感染

否

否

是

否

与单用口服补液剂相比，明显减少排
便量

无论是否有感染原入侵

疗效均显著

与单独使用口服补液剂相比，可在使
用
24-30小时后康复率达
50%
初始剂量便可缓解腹泻，时序检验显
起效快

示与单独使用口服补液剂相比康复率
曲线明显

出现抑制肠动力副作用
--
便秘

否

是

是

是

否

否

是

是

未检测

否

是

是

安全性高（无局部或全身
副作用如便秘或
CNS
副作
用）

是

否

否

否

其他组织中出现药理学活性的全身性
副作用

脱水临床表征在口服补液剂后
4-6
小
时消退，并可继续喂养

是

可能

否

否

不干扰口服补液剂疗效

未检测

是

是

是



一项在智利
和芬兰
急性腹泻儿童中进行的 对照临床试验表明，
消胆胺能缩短腹泻病程并
且耐受良好。
但是在一项已完成的研究中 发现，
如果在脱水未被纠正之前使用消胆胺，
可能
89
恶化或延长代谢酸中毒
。
建议不要同时使用消胆胺和
ORS
，
因为消胆胺能用其氯离子置换
ORS
中的碳酸氢盐，
从而干扰酸中毒纠正过程。
同时发现消胆胺用于治疗体 液容量减少症或肾脏
91,92
血流减少的患者可能会导致高氯血症或代谢性酸中毒
。

86
87-90