MafA基因与糖尿病关系的研究进展

2021年1月26日发(作者：庞蕴)
MafA
基因与糖尿病关系的研究进展


摘要
：
MafA
基因是特异性胰腺
β
细胞胰岛素转录因子，在糖尿病的发生发展中起着重要作
用。
糖尿病时高血糖引起的氧化应激对胰岛细胞
MafA
基因的表达有显著抑 制作用，
但是这
种抑制作用可被某些促进
MafA
表达的基因所改善。
使用
MafA
基因和其它转录因子联合基
因治疗对胰岛素分泌替代细胞的寻找有重要 作用。


关键词
：基因，
MafA
，胰腺
β细胞，氧化性应激，糖尿病


糖尿病是威胁人类健康的重大疾病之一，
其发病过程中都要涉及到胰腺
β
细胞受损和胰岛素
绝对或相对分泌不足的问题。
随着研究的进展，
人们发现包括
MafA
基因在内的多个转录因
子是胰腺< br>β
细胞分化、成熟，以及胰岛素的分泌不可或缺的重要因子。
MafA
基因表达 抑制
将导致胰腺
β
细胞功能受损。
上调其表达可以作为预期的糖尿病治疗的机 制之一，
且该基因
可调节非胰岛素分泌细胞分泌胰岛素。
本文就
MafA基因在上述几方面的研究进展做如下综
述。

1 MafA
基因简介

MafA
基因
全称为
肌腱膜
纤 维肉
瘤癌基
因同
源物
A
基
因（
v-maf
musculoaponeurotic
fibrosarcoma
oncogene
homologue A
）
，
MafA
是一种具有亮氨酸拉链结构的转录因子。它属
于巨噬细胞激活因子（
macrophage
activating
factor
，
Maf
）家族。该家族分子 包括含有
4
个
N
末端的酸性转录激活区域
（
acidic transcription activating domain
，
TAD
）的大
Maf
蛋白和
3
个包含
bZIP
的小
Ma f
蛋白构成。
MafA
蛋白就属于大
Maf
蛋白的一种。
作 为一种转录因子，
MafA
蛋白的分布和其它转录因子有所不同，它是目前发现的唯一一种β
细胞胰岛素基因活
化转录因子
【
1
】
。
作为 除胸腺外在成年哺乳动物中唯一表达胰岛素的细胞，
胰腺
β
细胞的成
熟和功能 的维持都有赖于
MafA
蛋白的正常表达【
2
】
。
MafA
蛋白是一种特异的胰岛
β
细胞
核因子，可结合至胰岛素基因启动子区域保守顺 式调控元件
RIPE3b
，作为一种强烈的反式
作用因子调控胰岛素的表达
【
3
】
。
在胰腺发育期间，
其它胰腺细胞转录因子如胰腺十二指肠同源异型框因子
-1
（
pancreatic and duodenal homeobox factor-1
，
PDX-1
）
和
Neuro D
都表达于
胰腺发育早期，
而
MafA
蛋白则在胰岛素生成细胞成批 发育时才有所表达
【
4, 5
】
。
而且
PDX-1
和
NeuroD
在各种胰岛细胞中都有所表达，而
MafA
蛋白是唯一一种具 有强烈胰岛素表达激
活特性的胰腺
β
细胞特异性转录因子【
2
】。


2
氧化性应激是影响胰腺
β
细胞
MafA
基因表达的重要因素

目前已经证实氧化性应激
（
oxidative stress
，

OS
）
是二型糖尿病时胰岛素生物合成受抑制的
主要因素之一，和
2
型糖尿病的发生有密切关系【
6
】
。


2.1 c-Jun
和
MafA
基因

胰岛
β
细胞本身对氧 化性应激就很脆弱，
因为和其它组织相比
β
细胞合成和分泌的抗氧化酶
如过氧 化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶都比较低【
7
】
。事实上，已经有报道证实，一些氧化性
应激的标志物如
8-
羟基
-
2’
-
脱氧尿苷和4-
羟基
-2
丙烯醛修饰的蛋白以及血红素加氧酶
-1
在胰岛素试验模型的胰岛中均表达增高【
8
】
。有报道证实，慢性高血糖可显著抑制翻 译后
MafA
的水平，且抗氧化治疗能恢复被高血糖抑制的
MafA
表达【< br>9
】
。


氧化性应激时，活性氧能激活胰岛中的几种激酶， 这其中包括：
p38
促有丝分裂原激活的蛋
白激酶（
p38
）和c-JunNH2-
末端激酶（
JNK
）
【
10,
1 1
】
。而活性氧还能使
c-Jun
的数量和活
性增加【
12
】
。而
c-Jun
的活性增加在某些情况下和高血糖以及糖化产物的作用有关 【
13
】
。
因此，
Matsuoka
等为了证明氧化性应激 抑制
MafA
基因表达的机制进行了如下实验【
6
】
。
他们 首先在糖尿病
db/db
小鼠中使用免疫组化和
Western
blott ing
检测了
MafA
和
c-Jun
的水
平，然后为了验证
c-Jun
对
MafA
表达的影响，他们在
MIN
β
细胞和新鲜分离的胰岛细胞中
进行了腺病毒介导的
c-Jun
过表达研究。结果发现 ，糖尿病
db/db
小鼠的
MafA
表达显著下
降而
c-J un
表达则上调，且
c-Jun
阳性细胞中
MafA
和胰岛素的表达 均显著下降。而这些结
果一致，腺病毒转染所致的
c-Jun
过表达显著的抑制了MafA
的表达，且同时胰岛素的产量
也显著下降。而
MafA
的过表达 可以恢复被
c-Jun
抑制的胰岛素启动子的活性和蛋白水平。
这些结果表明了
C-Jun
介导的胰岛素抑制活动是通过抑制
MafA
活性来实现的。


2.2 p38MAPK
和
MafA
基因

Ko ndo
等的结论和上述试验有所不同【
14
】
。他们检测了可通过增加
MafA
基因稳定性来增
加其表达的蛋白激酶。结果发现，
MIN6
细胞和 小鼠胰岛分离细胞中的
MafA
稳定性受
p38MAPK
和糖原合成激酶3
（
glycogen
synthase
kinase
3
）调控。抑制
p38MAPK
后
MafA
的稳定性增加。而且他们还 发现
MafA
的
N
末端区域和
p38MAPK
介导的降解有 关。同时，
MafA
的第
57
位和
134
位的苏氨酸突变为 丙氨酸可防止这种降解的发生。因此，他们做出
结论，氧化性应激时胰腺
β
细胞的受损 和
p38MAPK
介导的
MafA
稳定性下降有关，这一途
径可能是 氧化性应激时诱导血糖改变的一个主要途径。


除了氧化性应激外，
碳水化 合物反应性元件结合蛋白
（
carbohydrate responsive element-binding
protein
，
ChREBP
）对MafA
的抑制作用目前也得到了证实【
15
】
。
ChREBP
在高血糖时的胰
岛
β
细胞中的表达和活性增高。有实验证实胰腺
MI N
β
细胞中的
ChREBP
灭活后可导致细
胞中
MafA
、
PDX-1
和
Ins2
等基因表达的增加。相反，
ChR EBP
过表达则可以抑制
MafA
、
PDX-1
和
Ins2
等基因的表达，表明了
ChREBP
在
2
型糖尿病发生过程中的作用 。


3
促进胰腺
β
细胞
MafA
基因表达的因素

3.1
烟酰胺及其相关化合物

有研究证实，
烟酰胺具有促进
MafA基因和胰岛素启动子表达的作用。
烟酰胺曾经在历史上
胰岛细胞保护剂，
有增加胰 腺
β
细胞分化和预防胰岛细胞受到毒性损伤的作用。
用烟酰胺处
理人或猪的胚 胎胰岛样细胞簇、
胰腺前体细胞及干细胞或者胚胎干细胞后，
可增加这些细胞
向
β
细胞分化的概率，而且这些细胞的胰岛素
mRNA
水平、生物合成和细胞内含量都 有所
增加【
16
】
。在体内，烟酰胺可以增加移植后胰岛的
β
细胞复制，刺激胰腺部分切除大鼠的
β
细胞再生。烟酰胺还可以保护
β
细胞 免受连脲霉素诱导的细胞损伤。因此，
Yel
等【
17
】
检测了包括 烟酰胺在内的多聚（
ADP-
核糖）聚合酶（
poly(ADP-ribose) p olymerase
，
PARP
）
抑制剂对
β
细胞的作用。 结果发现，低强度
PARP
抑制剂如烟酰胺、
3-
氨基苯甲酰胺和
P D128763
可增加
MafA
基因和胰岛素基因启动子的表达，
而高强度的
PARP
抑制剂如
PJ340
和
INO-1001
则没有。 进一步的机理研究证实，低强度
PARP
抑制剂的作用位点为
MafA
基因结合位点，可增加其转录。


3.2
谷胱甘肽过氧化酶

Harmon
等的研究显示，谷胱甘肽过氧化酶的过表达可保护细胞内
MafA
并逆转
db/db
小鼠
的糖尿病【
18
】
。他们建立了< br>C257BLKS/J
小鼠胰腺
β
细胞内源性谷胱甘肽过氧化酶
-1< br>（
glutathione
peroxidase-1
，
GPx-1
）的过表达模型。
GPx-1
是胰腺
β
细胞特异性抗氧化酶。