小乌龟眼睛睁不开-
CNS Drugs 2002; 16(10):669-694
Basic Pharmacology of Valproate
A review After 35 Years of Clinical Use of the Treatment of Epilepsy
Wolfgang Loscher
丙戊酸基础药理学
丙戊酸
35
年来治疗癫痫的临床应用回顾
内容
摘要
1
.历史背景
2
.临床应用总结
3
.癫痫和痫样发作
4
.癫痫动物模型
5
.对癫痫和痫样发作实验模型的治疗效果
5.1
早期效应与延迟效应的对比
5.2
抗致痫性效应和神经保护作用
5.3
致痫性作用
5.4
其它药效学作用
5.5
药物代谢动力学和药效学作用
6
.对体内和体外标本痫样放电的影响
7
.作用机制
7.1
兴奋或者抑制作用
7.2
对离子通道的作用
7.2.1
对钠离子通道的作用
7.2.2
对钾离子通道的作用
7.2.3
对钙离子通道的作用
7.3
生物化学作用
7.3.1
对
γ
-
氨基丁酸(
GABA
)系统的作用。
7.3.2
对
γ
-
羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸的作用
7.3.3
对
5-
羟色胺和多巴胺的作用
7.3.4
其它生物学效应
8
.早期效应和延迟效应的可能机制
9
.结论
摘要
自从
35
年前丙戊酸作 为一种抗癫痫药物首次在法国上市以来,它的使用逐
渐遍布全世界,
成为治疗成人和儿童全面和 部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物
之一。
利用各种体外和体内模型,
包括多种癫痫和 癫痫发作动物模型进行的临床
前期实验,证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。< br>
单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生的多种作用效果
完全解释清楚 ,
而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的
疗效,
也不是应用简 单机制就可以阐述明白的。
由于导致各种类型癫痫发作的分
子学和细胞学机制不同,
所 以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学
机制共同分析,
可能会对丙戊酸为什么具有 广泛抗癫痫作用做出解释。
而且,
丙
戊酸通过作用于不同区域靶器官,
在多个 途径中起到抗癫痫作用,
因为这些靶器
官与癫痫异常放电的发生和播散有关。
目前多个研究证实丙戊酸可以促进
GABA
传导,
因此增强了特定脑区
GA BA
能抑制性神经递质的功能,
而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播
散 。而且,丙戊酸对谷氨酸受体亚型-
NMDA
受体介导的神经元兴奋性的影响,
也与它 的抗癫痫疗效密切相关。
通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是
丙戊酸的优势,这同时 也可能是它的广谱临床疗效的基础。
尽管增强抑制性神经递质
GABA
活性 和降低兴奋性神经递质谷氨酸
/NMDA
活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫 痫发作有治疗作用,
但并
不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个 角度出
发,研究报导的丙戊酸降低
γ
-
羟丁酸(
GHB
)释 放可能会对此(丙戊酸治疗失
神发作)
作出解释,
因为以往研究已经证实
γ< br>-
羟丁酸可以对失神发作的调节起到
十分关键的作用。
虽然以往的观 点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用
的重要机制,
但是在临床应用相应浓 度下,
丙戊酸此种效应
(阻滞电压依从性钠
离子电流)在抗癫痫疗效中的确切作用目前 尚未清晰。
本文将多个实验观察到的结果进行了总结,
虽然针对丙戊酸各种作用机制 的
研究处于不同水平,
而且许多机制仍然在实验阶段,
但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。
随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展,
未来的研究必定
会 使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。
作为主要的和成型的一线抗癫痫药物,
丙 戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之
一,人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作
[1
,
2]
。丙戊酸是
2-n-
丙戊酸(也称
为
n-
二丙 基乙酸)
的俗名。
作为简单的支链脂肪酸,
丙戊酸与其它临床应用的抗
癫痫药 物的结构明显不同。
1.
历史背景
丙戊酸在
1882
年由
Burton
首次合成,但是直到
1962
年
Pierre
Eymard
在
G
. Carraz
实验室中偶然 发现它有抗癫痫作用之前,
并未有丙戊酸应用于临床的记
载,正如
Meunier等人所报导的那样。
[4]
在当时,丙戊酸作为一种赋型剂,在检
测新化合物的抗 痉挛活性时,溶解待测化合物的活性成分
[5]
。人们发现无论应用
何种药物以及应用 药物的剂量无论有多大,
实验都得到了阳性结果,
这就使人们
想到了去检测丙戊酸本身 的作用,
检测结果证实丙戊酸可以有效的控制药物诱导
的癫痫发作。
Carraz等人在
1964
年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导
[6]
,
随后于
1967
年,丙戊酸钠在法国首先上市。
2
.临床应用总结
丙戊酸作为抗癫痫药物已经应用了近
35
年,目前它已在全世界
100
多个国
家上市。
自从丙戊酸被引入临床以来,
作为主要的抗癫痫药物,
因其具有多种活
性,
用于治疗多种不同类型的癫痫发 作,
疗效逐渐得到全世界的公认。
临床对照
试验证实丙戊酸治疗失神发作的疗效与乙琥 胺相似,
治疗强直痉挛发作和部分性
癫痫发作的疗效与卡马西平、苯妥英和苯巴比妥(鲁米那) 相似
[7-11]
。而且在疗
效和耐受性方面
[14]
,丙戊酸还可 以与新抗癫痫药物如氨已烯酸
[12]
和奥卡西平
[13]
相媲美。
大量临床试验结果显示
,
在所有治疗儿童和成人癫痫的抗癫痫药物中,
丙戊
酸可能是抗癫痫活性范围最广的。
[15,16]
除了治疗部分性和全面性癫痫发作外 ,
研
究证实,
丙戊酸还能有效控制非常难治的癫痫综合征,
例如
Le nnox-Gastaut
综合
征
[17,18]
和
West
综合征
[19]
。正因为如此,在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作
患者方面,丙 戊酸有十分突出的优势。
[14]
此外,由于丙戊酸的抗癫痫活性范围
广,
不 同于许多其它类型的抗癫痫药物,
因此任何类型的痫样发作和癫痫都在丙
戊酸的治疗范围内(都 是其适应症)
。
大多数患者应用丙戊酸后,耐受性良好。
[20]
即使出现了不良反应,大多数
不良反应都是轻度至中度的,
而且过敏反应很少见。
一个 以其它广泛应用抗癫痫
药物为对照的研究显示,
与苯妥英、
苯巴比妥和扑痫酮相比,< br>丙戊酸可较少引起
神经系统不良反应和皮疹;
同时,
丙戊酸的耐受性和安全性与 卡马西平相似。
[20]
丙戊酸应用最主要的问题是致畸性和特质的肝脏毒性。
在致畸 性方面,
有一些为
计划怀孕妇女提供的建议,
例如应用最低有效剂量单药治疗,
这些建议降低了致
畸性危险,
所以如果采用这些建议,
丙戊酸引起先天畸形的几率并 不比其它抗癫
痫药物大。
[20]
在特质的肝脏毒性方面,找出高危患者,例如小于两 岁的严重癫
痫患者和接受多种药物治疗的精神发育迟滞的患者,
可以明显降低此种不良反应的发生率。
[20]
本文对丙戊酸的主要药理学作用,
也就是与其特定 抗癫痫活性密切相关的作
用,
进行了总结。
至于其它更多有关丙戊酸作用的说明,包括丙戊酸不良反应和
[1,2,15,21,22]
药物代谢动力学方面的相关信息,< br>已经在先前的综述和药物手册中列出。
此外,
Perucca
的综述
[ 23]
中谈到丙戊酸临床应用的主要特点、其优点和局限性,
以及它们与药理学发现的相关性,
也在本文的
中枢神经系统药物
的关于此方面问
题的部分中列出。
3
.癫痫和痫样发作
癫痫,作为一种常见的神经系统疾病,以反 复发生的自发癫痫发作为特征,
是影响全世界
1-2
%人口的主要健康问题
[ 24]
。除了对癫痫和痫样发作发病机制的
研究有一些进展之外,
[25]
人 类癫痫症的细胞学机制目前仍然不完全清晰。在不
完全了解特定病因的前提下,
采用何种药物治 疗癫痫,
必须以症状被控制住
(例
如,抑制痫样发作)为基本原则。长期给予抗癫痫药 物是治疗癫痫的首选方法。
抗癫痫药物的选择首先要以药物对某种特定类型癫痫的有效性为基 础,
癫痫
类型参照癫痫发作的国际分类
[26]
。在国际分类中,两种主要的 癫痫类型为全面
性发作和部分性发作,
按照癫痫发作是否局限于大脑半球的某一部位区分这两种
发作:发作限于大脑半球某一部位(多数为颞叶)为部分性发作,发作对称发生
于双侧大脑半球 而不是局部发作为全面性发作。
而且根据发作类型、
病因、
发病
年龄和脑电图 不同特点,
可以将癫痫发作的此种分类、
各种癫痫类型或者癫痫综
合症鉴别开来。[24]
目前,人们已经认识了
40
多种癫痫综合征,这也使癫痫成为
一 种多变的疾病。局限癫痫大约占所有癫痫发作类型的
60
%,而全面性癫痫大
约占所有 癫痫类型的
40
%。
[24]
癫痫和癫痫综合征可以是原发的(存 在可能的遗传学基础)
、症状性的(例
如:继发于已知的脑部疾病)或者隐源性的(不知道病因 )
。已知潜在病因的癫
痫占所有癫痫发作的三分之一,
这些病因包括脑肿瘤、
中枢神经系统感染、
头部
外伤、发育畸形、围产期损伤、脑血管疾病、高热惊厥和癫痫持续状态 。
[27]
4
.癫痫动物模型
在癫痫研究中 ,
根据研究者目的不同癫痫和痫样发作动物模型发挥了至关重
要的作用。
[28]首先,它们被用于抗癫痫新药的研究中。第二,如果一种新化合
物被检测出存在抗痉挛活性,
那么人们就会应用动物模型来评估这种化合物在治
疗不同癫痫和痫样发作方面,
可能会出现的 特殊疗效。
第三,
动物模型被用来评
估一种新化合物在长期给药中的临床前期疗效。< br>这种长期研究可以提供多种不同
用途,例如明确药物疗效是否会在长期应用中发生改变(例如耐受 性增加)
,或
者检测药物是否存在抗致痫性效果(也就是说它是一种真正的抗癫痫药物)
。第
四,
动物模型被用于明确老的和新的抗癫痫药物的作用机制。
第五,
特 定的动物
模型被用来研究癫痫患者对抗癫痫药物的抗药机制。
第六,
考虑到长期脑功能 紊
乱,
例如癫痫发作,
可能会引起对药物不良反应的敏感性改变,
应用癫痫动 物来
研究致痫因素是否能改变所用药物的潜在不良反应。
最后,
癫痫动物模型被用来< br>研究癫痫和痫样发作的病理生理学机制
(与癫痫发病机制和隐源性癫痫相关的病
理生理过 程)
。
在抗癫痫新药的研究中最常用的动物模型是最大电休克诱导的癫痫发作
(
MES
)实验和戊四唑(
PTZ
)诱导的癫痫发作实验。
[28 ]
一般认为通过双侧角膜
或经耳电刺激诱导产生强直性下肢癫痫发作的最大电休克
(< br>MES
)
试验,
可以预
测药物对全面强直痉挛发作的抗痉挛效力。与之不同的是,
通过全身给予
(通常
应用皮下注射)致癫痫剂量戊四唑(
PTZ
)诱导全面性肌痉挛和痉挛性癫痫发作
的
PTZ
实验,通常被看作是代 表人类全面失神发作和
/
或肌痉挛发作的有效动物
模型,但是它对疗效的预测能力还不 够理想。因此正如表
I
所示,虽然拉莫三嗪
在戊四唑(
PTZ
)实验 中未表现出疗效,但它对患有失神发作和肌阵挛癫痫的患
者有保护作用。氨已烯酸和替加宾在戊四唑(< br>PTZ
)实验中是有效的,但是并不
能治疗患者的失神发作或者肌阵挛发作癫痫。
应用具有与人类失神发作相似行为
学和脑电图特征的遗传动物模型例如嗜睡鼠模型,可以比戊四唑(< br>PTZ
)实验更
能预示抗癫痫药物治疗失神发作,这种非痉挛性癫痫发作的疗效。
[28]
除了原来广泛应用的癫痫发作动物模型外,激发(
kindling)动物模型被广
泛用作部分性(局部)癫痫发作的动物模型。激发(
kindling)动物模型可以正
确预示治疗部分发作性癫痫的所有常用抗癫痫药物的临床疗效。
5
.丙戊酸对癫痫和痫样发作的实验模型的疗效
丙戊 酸在所有癫痫发作动物模型中,
都表现出了抗痉挛疗效,
包括各种类型
全面性发作和局 部性癫痫发作的动物模型。
[2]
表
I
列出了丙戊酸与其它抗癫痫药
物相比,在治疗最大电休克(
MES
)
、戊四唑(
PTZ
)和激发(
kindling
)动物模
型,
以及临床癫痫发作方面的疗效。
通过 这种对比可以看出,
与丙戊酸具有相同
广活性范围的唯一其它抗癫痫药物为苯二氮卓类药物。< br>但是由于苯二氮卓类药物
在长期应用中疗效丧失,所以苯二氮卓类药物作为抗癫痫药物的应用受到 了限
制。丙戊酸并不存在这种疗效丧失,而是会在长期应用中疗效增强(见下)
。
表
1
列出了各种临床应用的抗癫痫药物,在
MES
(最大 电休克诱导的癫痫发作实验)
、戊四唑(
PTZ
)
(戊
四唑诱导的癫 痫发作实验)和激发(
kindling
)动物模型中,以及临床癫痫发作方面,治疗各种类型 癫痫发
作的疗效
[29,30]
药物
实验动物模型中表现出的抗痉挛活性
临床疗效
MES
实验
戊四唑(
PTZ
)实验
杏仁核-激发(
kindling
)实验
部分性发作
全面性发作
(小鼠或大鼠
(小鼠或大鼠
(鼠,部分性发作)
强直
-
痉挛
失神发作
肌阵挛
强直发作)
痉挛发作)
丙戊酸
+
+
+
+
+
+
+
卡马西平
+
NE
+
+
+
NE
NE
苯妥英
+
NE
+
+
+
NE
NE
苯巴比妥
+
+
+
+
+
NE
+
(鲁米那)
+
+
+
+
+
NE
+
苯二氮卓
a
+
+
+
+
+
+
+
乙琥胺
NE
+
NE
NE
NE
+
+
拉莫三嗪
+
NE
+
+
+
+
+
Topiramate
+
NE
+
+
+
+
+
奥卡西平
+
+
?
+
+
?
?
非氨酯
+
+
+
+
+
+
+
氨已烯酸
NE
+
+
+
?
NE
NE
替加宾
NE
+
+
+
+
NE
NE
加巴潘丁
+
+
+
+
?
NE
NE
左乙拉西坦
NE
NE
+
+
?
?
?
唑尼沙胺
+
+
?
+
+
+
+
a
长期应用疗效丧失(耐受性增加)
NE
=代表没有疗效;
+
代表存在疗效;
±
代表数据不能重复;?代表未提供相关 资料。
在癫痫动物模型中,
丙戊酸的抗痉挛活性强烈依赖应用动物种类、
诱导癫痫
发作方式、
癫痫发作类型、
给药方式,
以及诱导癫痫和开始 给药之间的时间间隔。
由于丙戊酸能快速透过血脑屏障,
且在大多数物种中具有极短的半衰期,
所以在
经胃肠外(例如腹膜内注射)给药后,极短的时间即可以达到最明显的效果(
2
至
15
分钟)
。
[2]
因为受到药物剂型的影响,
[31]
口服给药的起效时间相对推迟。在
大多数实验模型中,
丙戊酸抗痉挛持续时间 很短,
所以癫痫发作持续时间长和反
复发作的癫痫动物,需要应用高剂量的丙戊酸进行治疗。< br>[2]
通常来说丙戊酸的抗
痉挛作用随着动物体积的增大而增加。
在啮齿动物中 ,
存在遗传易患癫痫倾向的
种类,
例如伴有自发尖波放电的沙鼠和大白鼠应用丙戊酸治 疗后获得到了最大的
抗痉挛效应,而应用丙戊酸治疗苯二氮卓类受体拮抗剂-甲基
-6,7-d iurethoxy-4-
乙基
-
β
-
咔啉
-3-
羧酸盐(
DMCM
)诱导的小白鼠癫痫发作,效果并不理想。
[2]
除了应用全面性和部分性发作的癫痫动物模型外,
人们还应用癫痫持续状态
动物模型来评估丙 戊酸的效果。正如
Honack
和
Loscher
[32]
应用小鼠 全面强直痉
挛发作
(癫痫大发作)
癫痫状态动物模型进行研究显示的那样,
丙 戊酸静脉注射
的起效时间同苯二氮卓抑制强直痉挛发作的起效时间一样快,
这是因为按照此种< br>方法
(静脉注射)
给药后丙戊酸迅速透过血脑屏障的缘故。
因为丙戊酸治疗各种
类型癫痫时具有不同的抗癫痫作用机制,
所以丙戊酸对此种动物模型
(癫痫大发
作持续状态动物模型)
的效果,
并不能推广于其它类型癫痫持续状态,
因为并不是丙戊酸产生的所有细胞效应在给药后都迅速起效。
多年积累的胃肠外应用丙戊
酸治疗各种 类型
(例如:
痉挛性或者非痉挛性)
癫痫持续状态的临床经验也支持
这一结论 。
[23]
5.1
早期效应和延迟效应
虽 然大多数针对丙戊酸抗痉挛活性进行的动物实验目的都是检测丙戊酸单
次给药后短期的抗癫痫活性,但仍然有几个实验对长期给予丙戊酸的疗效进行了
研究。
在杏仁核激发
(
kindled
)
鼠治疗最初几天内,
丙戊酸抗痉挛活性明显升高,
而这种升 高与脑内和血浆内药物和代谢物的浓度改变没有关系。
[33,34]
同样地,
当利用定时静脉输入戊四唑(
PTZ
)检测丙戊酸的抗痉挛活性时也发现延长小鼠的
丙戊酸治疗时间,
虽然在癫痫每次发作阈值检测所测量出的血药浓度没有明显变
化,
但 却可以使丙戊酸抗痉挛活性在给药第二天明显升高,
并可以与一次给药的
疗效相媲美。
[35]
丙戊酸的这种‘延迟效应’与所应用的给药方案(每天一次、
每天三次和持续输液)< br>并不相关。
长期应用后丙戊酸抗痉挛活性增强的这种现象
在癫痫患者
[15]< br>身上也可以见到,因此当动物模型中丙戊酸单纯抗痉挛剂量或者
血浆浓度达到长期接受丙戊酸治疗 的癫痫患者的用药剂量和血药浓度时,
应该想
到这一点。
换言之,
单次给药后 已经无效的用药剂量和血药浓度,
在长期给药中,
可以变为有效。丙戊酸‘早期’
(例 如在初次给予有效剂量后立即出现效果)和
‘延迟’
(在长期给药中出现的)抗痉挛效应的相关 机制将在本文第八部分中阐
述。关于此点值得重视的是丙戊酸的早期和延迟效应在体外标本中也被观察到 。
[36,37]
5.2
抗致痫性效应和神经保护作用
除了利用癫痫和痫样发作动物模型进行的丙戊酸短期和 长期抗痉挛活性相
关研究外,激发(
kindling
)动物模型提供的资料显示丙戊 酸可能具有抗致痫性
效应。
与此结论一致的是,
丙戊酸可以防止红藻氨酸诱导的颞叶癫 痫动物模型的
癫痫发作,
此大鼠模型利用致痉药红藻氨酸诱导癫痫持续状态,
后自发出 现反复
的癫痫发作。
[39]
在此方面苯巴比妥是无效的。
[39]
丙戊酸是否能防止人类痉挛性
癫痫持续状态后出现癫痫发作,
目前尚未知晓,
但是现有 的研究表明丙戊酸不能
预防严重脑外伤后的癫痫发作。
[40]
有趣的是丙 戊酸不仅可以预防红藻氨酸诱导大鼠颞叶癫痫模型的癫痫发作,
而且与单纯给予红藻氨酸的大鼠相比,< br>接受丙戊酸治疗大鼠的脑组织损伤范围要
小的多,这表明丙戊酸具有神经保护作用。
[3 9]
研究显示丙戊酸可以防止皮层神
经元发生谷氨酸盐诱导的兴奋性毒性损伤、
[41 ]
人
SY5Y
成神经瘤细胞发生钾内
流导致的细胞损伤和凋亡,
[4 2]
以及小脑颗粒细胞发生低钾诱导的凋亡,这些都
支持丙戊酸具有保护效应。
[43 ]
丙戊酸可以使小鼠缺氧后存活时间延长一倍,此
发现也证实了丙戊酸具有神经保护作用。[44]
丙戊酸参与调节与细胞生存途径相
关的多种细胞因子的功能,这些因子包括环磷腺 苷(
cAMP
)
、反应元件结合蛋
白(
CREB
)
,脑源神经营养因子、
bcl-2
和有丝分裂原激活蛋白激酶(
MAP
),这
些因子可能是丙戊酸具有神经保护作用和神经营养作用的基础。
[45]
5.3
致痫性作用
临床上存在一些互相矛盾的现象:
某些抗癫痫药物可以通过药效学机制导致
癫痫发作加重,即治疗癫痫药物有致痫作用。
[46]
当应用某种抗癫痫药物时,原
本有效控制的癫痫发作加重,
或者出现了新类型癫痫发作 ,
都说明有致痫性作用
发生。
这种不可预知致痫性不良反应通常在开始应用非中毒剂量 抗癫痫药物治疗
不久后出现。即使在高的超治疗剂量下,丙戊酸也不会导致任何致痫性作用。
[ 2]
这点与其它抗癫痫药物不同,
例如苯妥英、
卡马西平和氨已烯酸,
高剂量 下的这
些药物在动物模型体内都表现出致痫性活性,
也可以加速和加重癫痫患者的癫痫
发作。
[46]
5.4
其它药效学作用
除 了抗痉挛活性外,
通过动物实验发现丙戊酸还表现出其它药理学作用,
包
括抗焦虑作用 、抑制攻击性、减少刺激行为、缓解肌张力障碍、止痛、镇静
/
催
眠、免疫应激和抗高 血压作用。
[2]
这些临床前期作用中有几个与丙戊酸治疗作用
有关,而与癫痫发作本 身无关。
[1,2,47]
5.5
药物代谢动力学和药效学作用
丙戊酸在脑内和血浆中的
‘起效’
浓 度主要依赖实验应用的动物模型。
当应
用一种丙戊酸敏感动物模型,例如应用通过向小鼠静脉注 入戊四唑(
PTZ
)检测
强直性癫痫发作阈值的模型时,
给予有效剂量后检测 到的脑组织内药物浓度与癫
痫患者脑组织活检检测到的药物有效浓度相近,为
40-200微摩尔
/
升(见表
II
)
。
[2]
然而,需要注意的是丙戊酸的药物代谢动力学在啮齿动物和人类之间有明显的
差别(啮齿动物对丙戊酸的清 除比人类大约快
10
倍
[2]
)
,大鼠或者小鼠脑组织内
丙 戊酸浓度要达到此水平,
所给予的丙戊酸剂量分别要比人类高许多。
进行这种
脑组织内 丙戊酸血药浓度检测对于阐释丙戊酸的体外研究资料十分重要,
因为只
有在体内达到抗痉挛药物 浓度
(非中毒剂量)
时发生体外研究发现的丙戊酸神经
化学和神经生理学效应,才是人 们关注的焦点。
由于丙戊酸在体内迅速代谢为多种药理活性产物,
[49]
故当丙戊酸的作用机
制有争议时,
这些活性代谢产物也被考虑进来。
在不同物种,包括人类的血浆和
中枢神经系统中,丙戊酸的一种主要活性代谢产物是
2-en
丙 戊酸的反式异构体
(反式
-2-en
丙戊酸)
。这种化合物作用最强,也是研 究最广泛的丙戊酸活性代谢
产物。
[2,50,51]
在相同的动物模型中,反式-2-en
丙戊酸与丙戊酸同样有效,而且往
往具有比本源药物具有更强的作用。
也正是因为如此,
在大多数神经化学和神经
生物学实验中,反式
-2-en
丙 戊酸都表现出比丙戊酸更强的作用。
[2]
然而给予丙
戊酸后,各物种(包括人类)脑 组织内反式
-2-en
丙戊酸的浓度如此之低,对于
丙戊酸本身作用而言已经不会产生 明显的影响。
[2]
丙戊酸与其它抗癫痫药物之间存在许多值得注意的相互作用。
[ 52]
在动物实
验中,丙戊酸可以叠加苯妥英、卡马西平、乙琥胺和非氨酯的抗痉挛作用,而不
[52]
增加它们的毒性作用,
而拉莫三嗪和加巴潘丁可以增强丙戊酸的抗痉挛作用。
与动物模型获得的资料相一致,
丙戊酸与卡马西平、
乙琥胺、
非氨 酯和拉莫
三嗪合用治疗癫痫患者时抗癫痫疗效增加。
[52]
然而,首先由
B rodie
和
Yuen
[53]
报导的丙戊酸与拉莫三嗪在药理学上相互作用 ,
可以增加拉莫三嗪诱导皮疹的危
险。
[54]
当拉莫三嗪以极低初始剂量合 用丙戊酸治疗癫痫时,可以最大程度减少
这种危险的发生。
[55]
除了药 效上相互作用外,
丙戊酸可以通过取代血浆蛋白和或抑制肝脏代谢影
响其它抗癫痫药物的血浆浓 度,这些药物包括苯妥英、卡马西平、乙琥胺、非氨
酯和拉莫三嗪。
[15]
例如,丙 戊酸可以使拉莫三嗪消除半衰期(
26-70
小时)增加
2-3
倍,这至少可 以部分解释当丙戊酸和拉莫三嗪合用时出现的不良反应增加的
现象。
[55]
表
II
给予抗痉挛剂量后,实验动物和癫痫患者血浆和脑组织 内丙戊酸‘起效’浓度。通过腹膜注射特定剂
量丙戊酸后,检测出小鼠血浆和脑组织内药物浓度,此剂量 丙戊酸使戊四唑(
PTZ
)诱导强直发作的阈值
增加
50
%
(
TID
50
)
。
[2]
癫痫患者的血浆和脑组织内药物浓 度检测在他们口服抗癫痫药
-
丙戊酸后的癫痫手术
中进行
[48]
丙戊酸剂量(毫克
/
公斤
体重)
【常规给药】
丙戊酸浓度
血浆浓度(微克
/
毫升)
脑内浓度(微克/
毫升)
【微摩尔
/
升】
小鼠
80-100
(腹膜内注射)
1
20-150
830-1040
癫痫患者
15-20
(口服)
40-100
280-690
【微摩尔
/
升】
25-40
170-280
6-27
42-190
像其它许多抗癫痫药物一样,
丙戊酸或 其代谢产物的确切作用机制目前尚不
清晰。
注意的焦点多集中在丙戊酸对
γ
-
氨基丁酸的作用上,
后者是中枢神经系统
主要抑制性神经递质。然而,大量丙戊酸实验 室研究结果和临床应用多种疗效,
以及丙戊酸钠对神经组织的影响,均不能单纯的应用某种机制来解释。
6.
丙戊酸对体内和体外标本痫样放电的影响
多种 体外标本被用于研究丙戊酸抗痉挛作用对痫样放电的影响。
用豚鼠大脑
制备的标本显示,丙戊酸 可以预防青霉素诱导的癫痫尖波发放。
[56]
相反,海马
CA3
区癫痫活动 由戊四唑(
PTZ
)体外诱导时,丙戊酸既不能减少也不能增加癫
痫活动的爆发频率和 癫痫波振幅,
这表明用不同化学方法诱导的海马区癫痫活动
对抗癫痫药物的敏感性有所不同。< br>[57]
丙戊酸可以减少大鼠杏仁体切片上荷苞牡丹碱诱导的癫痫爆发。
[5 8]
当共同
应用荷苞牡丹碱和
4-
氨基
-
嘧啶(
4 -AP
)
诱发大鼠嗅皮层(
EC
)
/
海马切片癫痫放
电时,丙戊酸和其它常规抗癫痫药物都可以抑制这种痫样放电,
[59]
而
4-AP
单独
诱导的痫样放电被丙戊酸强烈的抑制住。
[60]
一些实验将 丙戊酸抗痉挛作用年龄相关性对
4-AP
诱导海马切片上痫样放电
的影响进行了研究, 结果发现丙戊酸可以阻滞青年和成年大鼠切片上的突发放
电,而丙戊酸只能阻滞青年大鼠切片上的间断发 作的痫样放电。
[61]
通过青年大
鼠海马切片研究发现,丙戊酸对
4-AP
诱导癫痫发作的作用效果受细胞外镁浓度
的调节。
[62]
当通过 去除灌注液中镁离子诱发嗅皮层
/
海马联合切片癫痫发作时,丙戊酸
可以有效抑制嗅皮 层早期强直痉挛放电和海马
CA3
区间断发作的痫样活动,然
而丙戊酸不能对嗅皮层晚 期反复发作的强直放电产生影响,
但这种晚期痫样放电
[63]
对
N-
甲基
-D-
天门冬氨酸盐
(
NMDA
)
受体拮抗剂仍然敏 感。
随后的研究显示,
通过延长暴露于低镁状态时间诱导的嗅皮层晚期反复发作癫痫,
给予所有主要抗
癫痫药物都没有效果,表明它们可以代表一种难治性癫痫持续状态模型。
[64 ]
除了降低细胞外镁离子浓度可以诱导癫痫事件外,
细胞外钙离子浓度降低或
者细胞内钾离子浓度增高也可以诱导嗅皮层出现这样的痫样放电,
但与细胞外离
子诱发的癫痫 活动相比,代谢类型有所不同。
[65]
研究显示丙戊酸及其主要代谢
产物反式
-2-en
丙戊酸可以阻滞除了晚期重复放电外,嗅皮层发生的所有类型癫
痫发作。
[65]
在这些实验中丙戊酸代谢物表现出比丙戊酸更强的疗效。与嗅皮层
/
海马切片 相似,
利用不含镁介质也可以诱导啮齿动物丘脑皮层切片出现不同类型
的自发癫痫活动。
研究发现丙戊酸可以有效控制这种体外模型的主要全面癫痫发
作。
[66]
研究证实丙戊酸与苯妥英和卡马西平一样,
治疗浓度下可以抑制培养的小鼠
中枢神经系统(大脑和脊髓)
神经元的活动,
即抑制这些神经元中钠通道激活导
致的高频放电。
[67]
沿着青霉素诱发的皮层癫痫病灶的皮层下通路可以检测出这
种高频电活动激活 。
[68]
限制这种激活可能对防止癫痫播散起到十分重要的作用。
最近,
为了明确丙戊酸对高频放电的影响,
将丙戊酸及其代谢产物反式
-2-en
丙 戊酸对培养小鼠中枢神经元细胞持续重复激活(
SRF
)的影响进行了对比。
[37]
在浓度依赖、
电压依赖、
速度依赖和时间依赖方式中,
两种化合物都可以抑制 高
频电活动激活。
有趣的是在暴露期间,
两种化合物的浓度依赖限制明显偏向左侧,< br>而随着暴露时间延长,丙戊酸的作用稍强于反式
-2-en
丙戊酸。虽然丙戊酸(及其代谢产物)
减少持续重复激活的生物学机制目前尚不清晰,
但有研究表明这种
效 应可能与丙戊酸存在苯妥英样作用和阻滞电压依赖钠离子通道有关。
[69]
本文
第< br>7.2
部分详细描述了丙戊酸对钠离子电流影响的电压钳实验。
体内研究发现 丙戊酸可以抑制电诱导的猫海马
[70]
感觉性后发放,并明显升
高了大鼠杏仁核后发 放阈值和增高了大鼠杏仁核后发放时间。
[71]
丙戊酸还可以
升高由电刺激猫中央外 侧核核和大鼠网状核诱发的丘脑后发放阈值,
但并不改变
这两个物种后发放的时间。
[ 72]
在局部癫痫发作方面,
丙戊酸可以抑制由于钴聚集在猫海马区引起的癫痫活< br>动,
并可以阻滞从海马到新皮质自发放电的播散和电诱发的痫样放电。
[70]
Mutani
和
Fariello
[73]
发现丙戊酸可以抑制由于钴聚集在 皮质交叉部位导致的猫突发和间
断发作的痫样放电。
给予丙戊酸后,
电刺激钴聚集部分 不会再产生癫痫活动。
同
样的作者
[74]
还发现将铝凝胶皮层下注射到猫感 觉运动皮层可以导致局部皮层出
现癫痫活动和头部肌阵挛样抽动;
这种局部癫痫活动可以泛化,
同时丙戊酸可以
防止继发全面发作出现,但不影响局部致痫灶。除此之外,
van < br>Duijn
和
Beckmann
[75]
也注意到丙戊酸并不能减少局 部注射钴诱发的猫清醒状态下感觉运
动皮层的局部放电,但是可以有效抑制癫痫活动从病灶向周围播散。
当应用青霉素在大鼠感觉运动皮层同伦区形成两种致痫中心时,
丙戊酸可以
阻滞局部放电,以及这些放电继发的全面性发作。
[76]
在大鼠杏仁核刺激模型中,
人们发现丙戊酸可以增加电诱导的后发放阈值,并可以降低癫痫发作的严重程
度、
减少发作时间 以及阈值升高时记录到的后发放阈值,
这些表明在此动物模型
中,丙戊酸可以抑制局部癫痫活动 的产生和播散。
[77]
当将节律性电刺激皮层下结构诱导的皮层自
-持续后发放模型作为主要全面
癫痫发作
-
失神发作的动物模型时,丙戊酸几乎可以 完全阻滞所有这些类型的癫
痫放电。
[78]
同样的,丙戊酸可以抑制表现为失神样发 作的遗传性大鼠模型的自
发尖波放电。在这些大鼠中,反式
-2-en
丙戊酸阻滞自发 尖波放电的能力强于丙
戊酸。
[80]
总之,
研究证实除了少数例 外,
丙戊酸可以有效抑制所有体内和体外检测模
型的痫样放电,这与临床应用时发现的丙戊酸抗 癫痫活性范围十分广相一致。
7
.作用机制
大量有关 丙戊酸对癫痫放电和神经元兴奋性播散影响的文献报导促使人们
着手进行这些效应产生的相关基础生理学 机制研究。
然而,
无论丙戊酸是通过突
触后作用影响神经递质功能起作用,
还 是通过影响离子通道起作用,
或是通过突
触后生物化学效应起作用,目前都尚无定论。表
III
列出了与丙戊酸抗癫痫活性
密切相关的那些作用。
7.1
兴奋作用和抑制作用
Macdonald
和
Be rgey
[81]
首次描述了丙戊酸可以通过突触后作用,
增强神经元
对GABA
的敏感性。然而在他们的研究中,丙戊酸浓度是在应用微电离子透入
法后进行检测 的,因此局部药物浓度(细胞外浓度)并不知晓。随后的体外研究
显示只有丙戊酸浓度极高的条件下才可 以增强突触后
GABA
反应。
[2]
据我所知,
仅有一个体外研究< br>[82]
证实治疗浓度下的丙戊酸可以增强
GABA
功能。作者在他
们 的实验中应用
coeruleus
定位神经元表明,他们结论与其他人不同的原因是由
于这些研究所检测的脑标本部位不同。事实上,
Baldino
和
Geller
也提出根据神
经生理学资料,丙戊酸在大脑内的不同部位存在特殊作用。
[83]
体内实验显示丙戊酸在
200-400
毫克
/
公斤剂量范围下,可以 增强突触后
GABA
功能。
[2]
由于给予此剂量后脑内丙戊酸浓度明显低于 体外增强
GABA
功
能需要的丙戊酸浓度,所以丙戊酸体内效应并不像是丙戊酸直接作 用于突触后
膜,而似乎更是药物突触后效应(例如促进
GABA
更新)的结果。
[
见下
]
应用培养的小鼠神经元细胞进行的实验显示,
与临床应用浓度相 当的丙戊酸
[2]
并不能改变甘氨酸或者兴奋性氨基酸,
例如谷氨酸盐引起的神经元效 应。
然而,
有一个研究
[84]
显示丙戊酸可以抑制谷氨酸盐反应,同时可以 更强烈抑制
NMDA
激发的大鼠新皮质一过性去极化。作者提出减少
NMDA
受体(调节神经元兴奋
性)数目,是丙戊酸抗癫痫效应主要机制之一。应用多种不同标本,对谷氨酸盐< br>受体亚型
NMDA
调节的突触反应进行大量实验的结果支持了这一观点。在所有
的研究中,丙戊酸都可以阻滞这些突触反应,说明拮抗
NMDA
受体(调节神经
元兴奋 性)
的作用是丙戊酸非常重要的作用机制。
在这方面存在一个有趣的现象:
丙戊酸可以 阻滞
N-
甲基
-D,L-
天门冬氨酸诱导的啮齿动物癫痫发作,而苯妥英、< br>苯巴比妥和乙琥胺都不能。
[85]
与其对
NMDA
受体的作用相反, 丙戊酸对红藻氨
酸或者
quisqualate
(
α
-
氨基
-3-
羟
-5-
甲基
-4-
异唑
-
丙酸盐 ;
AMPA
)受体调节的膜
反应没有影响。
[86]
通常 高剂量或者高浓度的丙戊酸才可以抑制神经元自发激活。
[87]
然而,体
内实验发现 腹膜内给予低剂量,即每公斤体重
50-100
毫克的丙戊酸可以引起大
鼠黑质网状部 (
SNR
)的
GABA
能神经元激活速度持续快速降低。
[88-9 0]
丙戊酸对黑质网状部神经元的这种抑制作用可能由于它选择性促进了大鼠
黑质< br>[91]
神经元
GABA
的传递。正如丙戊酸相关研究所见,抑制黑质网状部激 活
激活,
可以有效控制各种癫痫动物模型的癫痫发作,
这种现象可以应用黑质网状部对癫痫发作播散起至关重要作用来解释。
[92,93]
因此,
丙戊酸对黑质网 状部细胞
激活的抑制效应与丙戊酸抗癫痫作用密切相关。
表
III
可能与丙戊酸抗癫痫活性相关的细胞效应。可参照文章中的内容
参考指标
电生理研究
神经元
GABA
活性
神经元
NMDA
反应
黑质网状部神经元激活
运动电位的重复持续激
活
电压依赖性钠离子流
生物化学研究
脑
GABA
水平
脑脊液
GABA
水平
GABA
合成
GABA
降解
GABA
释放
GABA
摄取
突触后
GABA
A
受体复
合物
GABA
B
受体
GHB
5-
羟色胺
多巴胺
氨
神经保护
/
神经营养蛋< br>白
(
例
如
:
CREB
、
BDNF
、
bcl-2
、
MAP
激
酶)
丙戊酸效果
增强
减弱
抑制(全身给予丙
戊酸后)
抑制
降低?
增加
增加
增加
抑制
增加
GABA
转运下调
增加与苯二氮卓结
合
增加配体结合
减少
GHB
释放
脑细胞外水平增加
大脑细胞外水平增
加
血氨水平增加
激活
内容
体外,只有在高浓度下才存在(大于
1
毫摩尔
/
升)
不同大鼠和小鼠标本都显示出
已知用于调节丙戊酸治疗不同类型癫痫发作的抗痉挛活
性。
在培养的神经元中显示出;
用于不能清晰检测的常规标本。
资料重复性差;效果通常仅在高浓度时出现,除了对持续
钠离子内流的有力影响外。
脑内和细胞内
GABA
水平存在明显差异
在实验动物和患者身上都有显示
不同脑区之间有明显差异
只有在高浓度时出现,但神经末梢
GABA-T
对抑制更加敏
感。
在高浓度(中毒剂量)时降低
显示在海马
GAT-1
和
GAT-3
部
只有在全身给药时才可以观察的到
只有在全身给药时才可以观察的到
可能与丙戊酸治疗失神发作的机制有关
与丙戊酸抗痉挛作用关系不大
与丙戊酸抗痉挛作用关系不大
脑血氨水平升高增加
GABA
能抑制
可能与丙戊酸神经保护作用相关
BDNF=
脑源性神经营养因子;
CREB
=
cAMP
反应元件结合蛋白;
G ABA
=
γ
-
氨基丁酸;
GABA-T
=
GABA
转氨酶;
GAT
=
GABA
转运;
GHB
=
γ
-
羟丁酸;
MAP
=有丝分裂激活蛋白;
NMDA
=< br>N-
甲基
-D-
天门冬氨酸;
SNR
=黑质网状部;?表明可 能效果。
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
小乌龟眼睛睁不开-
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