链霉素的生产

2021年1月25日发(作者：朱清时)





项目名称：链霉素的生产

编制人：

编制时间：
2012/10/23
总页数：







文件编码：
JL- SXBG-2012-
微生
物



药物的生产
-
链霉素的生产










一、

链霉素的概述




链霉素的化学结构式


定义
< br>基本解释
:
一种抗生的有机碱
C
21
H
39
N
7
O
12
,
是由土壤放线菌
( Streptomyces griseus )
产生的
,
能
有效地抵抗许多 细菌
,
主要用其盐治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和
主要由革兰 氏阴性细菌引起的其它传染病。

详细解释
:
抗菌素的一种。白色粉末，有苦 味，对结核杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌等有抑制
作用。

简介

链霉 素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。
属于氨基糖甙碱性化合物，
它与结核杆
菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，
起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，
从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。
由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，
适宜临床使用，
只要应
用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般
2
个月左 右）
。所以，
应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药；
链霉素由灰色链霉菌发酵 生产。
双氢链霉素
可由湿链霉菌产生，
但通常以半合成方法生产；
由灰色链霉 菌产生的广谱抗生素，
分子由链
霉胍、链霉糖和
N
－甲基
-L-葡萄糖胺组成；链霉素分子中链霉糖部分的醛基被还原成伯醇
基后，
就成为双氢链霉素，< br>其抗菌效能与链霉素大致相同，
但对听觉神经的毒性比链霉素大。

药理作用


链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细 菌核糖体
30S
亚单位的
特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与
30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。
使
DNA
发生错读，导致无功能蛋白 质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，
使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细 胞死亡。

作用机理

链霉素和其他的氨基糖苷类药物一样是通过干扰细菌蛋 白质合成而发挥抗菌作用的。
链霉素
结合了细菌核糖体的
30S
亚基上的16SrRNA
，干扰
formyl-methionyl-tRNA
与
30SrRNA
的
连接，
阻断细菌蛋白质的合成。
人类与细菌的核糖体结构不 同，
从而使链霉素选择性地抑制
细菌繁殖。

注意：链霉素一般作肌肉注射；口服不易吸收，只适用于肠道感染。

不良反应：

⑴过敏反应



链霉素与双氢链霉 素均可和血清蛋白质结合形成全抗原，
但所产生的抗体不同，
因此无
交叉反应，
对链霉素过敏者可用双氢链霉素。
然而有对二者均过敏史，
颇须注意。
过敏反应

包括：皮疹
(0.3%
～
11%)
，可表现为斑丘 疹、荨麻疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、
天疱疮样皮疹、
湿疹样皮疹、
紫癜及 血管神经性水肿等皮肤表现。
严重者可发生过敏性休克，
严重过敏者反应还可并发急性溶血性贫 血、血红蛋白尿、休克、急性肾功能衰竭等。

⑵毒性反应

1)
急 性毒性反应：麻木、头晕、耳聋等为多见，多在用药后
10
天内出现，最短者于注射后
20
分钟内出现麻木，持续
1
～
6
小时，重者可延续
24< br>小时尚不消失。亦有发生口周麻木、
头晕、运动失调、头痛、乏力、呕吐、颜面潮红，严重者亦有 发生大汗、呼吸困难、痉挛不
易与过敏性休克区分者。
但急性反应多见累积或渐次加重现象，< br>部分病例仅在开始注射时出
现反应，以后即消失。链霉素的急性反应一般认为与其所含杂质有关。




2)
慢性毒性反应：

①第八对 颅神经损害；
a)
耳前庭系损害，主要表现眩晕、头痛、经常指误等。以后出现运动
性 共济失调等；
b)
耳蜗系损害：一般发生较迟，常在用药数月后或停药以后发生。其主要症状是耳鸣和耳聋。

②对局部的刺激：
肌注局部疼痛、
肿胀、
无 菌性脓肿等，
鞘内注射可引起发热、
苍白、
激动、
胃纳减退、抽搐、休克，严 重者可导致死亡等。

③对肾脏的损害：
链霉素对肾脏的损害较轻，
表现为蛋 白尿和管型尿，
部分出现肾功能暂时
减退，停药后可恢复，严重的永久性肾损害并不多见。
④对骨髓的抑制：表现为白细胞、血小板减少，再生障碍性贫血及血细胞全少症等。以白细
胞减少常见，再障及全血细胞减少偶见。

⑤还有多毛症、结膜炎、关节痛、心肌炎、中毒性脑病等。


⑶其他

肠道菌群失调，二重感染，多种维生素缺乏、口角炎、皮炎、腹泻等。

抗生素类别

1.
多肽类

此类抗生素吸收差、排泄快、无 残留、毒性小、不易产生抗药性，不易与人用抗
生素发生交叉耐药性。属于此类抗生素的主要有杆菌肽锌 、黏杆菌素、
维吉尼亚霉素、
硫肽
霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。

2.
四环素类

四环素类抗生素是四环素、土霉素和金霉素等抗生素的总称， 均由链霉菌发酵
产生。四环素类抗生素为广谱抗生素，对畜禽呼吸系统疾病和家畜的细菌性腹泻非常有效 ，
连续低浓度投药有好的促生长效果，
而且还能促进产蛋和增加泌乳量。
但因四环素类 抗生素
属人畜共用抗生素，
易产生抗药性。
欧洲已禁止该类抗生素作为促生长抗生素应 用，
美国和
日本仍在使用金霉素和土霉素季按盐，我国仍大量使用土霉素钙盐。

3.
大环内酯类

此类抗生素类是利用放线菌或小单孢菌产生的具有大环内酯 环的抗生素的总
称，因含有氨基糖而呈碱性。该类抗生素对革兰氏阳性菌，一些革兰氏阴性菌，耐青霉素 的
葡萄球菌，
支原体都有抑制作用。
同类中不同的产品生物活性有很大差别，
如十六环大环内
酯类抗生素生物活性最强，
对多种耐药细菌有抗药活性。
此类抗生素主 要从肠道中吸收，
能
产生交叉耐药性，主要包括泰乐菌素、北里霉素、红霉素、螺旋霉素。
4.
含磷多糖类

此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效，因 其分子量大，不易被消
化吸收、排泄快，在欧美广泛使用。常用的有黄霉素和大碳霉素。

5.
聚醚类抗生类

此类抗生素分子含有众多的环状醚键，显酸性，具有亲脂 性，不溶于水，
可溶于有机溶剂，成盐后的溶解性也相似。聚醚类抗生素抗菌谱广，具有离子运输的作用 ，
它既是很好的促生长剂，
又是有效的抗球虫剂。在动物消化道内几乎不被吸收，无残留。常< br>用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。

6.
氨基苷类

氨基苷类抗生素是分子中含有一个环已醇的配基，以糖苷键或与氨基糖相结合

（有的与中性糖结合）
的化合物，
也称氨基环醇类抗生素。
此类抗生素用饲料有两 种完全不
同的作用，一种是抗菌性抗生素如新霉素，状观霉素和安普霉素；一种是驱线虫性抗生素，如越霉素
A
和潮霉素
B
。尽管作用不同，但此类抗生素有一个共同点，即 在肠道内不易被
吸收。

7.
化学合成类

此类抗生素由于 副作用大，正被逐渐淘汰。大部分只允许做兽药，而不用作
饲料添加剂。此类抗生素有磺胺类、喹乙醇、 呋喃唑酮、硝呋烯腙等。

防治措施

1)
合理使用链霉素，严格掌握适应证。目前链霉素主要用于结核、鼠疫等。




2)
要严格掌握剂量及疗程。治疗结核成人用
0.7 5
克
/
天已够，不要用
1
克，可减少副作用发
生，老年及儿 童、肾功能不全者均应慎用，剂量要小，疗程要短。




3)
严密观察各种毒副作用的症状和体征，一旦发现应及时处理，必要时立即停用。




4)
不宜采用静脉或皮下注射法给药。




5)
发生过敏性休克应立即组织抢救。




6)
孕妇禁用，婴幼儿应尽量避免使用。


二、链霉素的生产工艺

㈠工艺流程图


2
、生产原理

①灰色链霉菌的培养







灰色链霉菌的直形孢子链