DICER1 综合征相关肿瘤的研究进展

2021年1月25日发(作者：唐兰亭)

DICER1
综合征相关肿瘤的研究进展


摘

要

DICER1
综合征于
1996
年首次报道，是
1
种罕见的基因遗传性疾病，
由于
DICER1
基 因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多发结节性
甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢< br>Sertoli
‐
Leydig
细胞瘤、睫
状体髓质上皮瘤、子宫颈胚 胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病
机制是由于编码核糖核酸内切酶的
DICER1< br>基因发生突变，从而导致微小
RNA
的合成与表达障碍，诱发肿瘤。目前，国内对该疾病 鲜有报道，国外
对该疾病也尚未形成完整的诊疗标准，临床上极易造成误诊和漏诊。本文
对DICER1
综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现、诊断、治疗、监测
和管理进行文献 综述。


DICER1
综合征，也称为胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合 征，是
1
种罕见的由
DICER1
基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常 染色
体显性遗传性疾病。该病于
1996
年首次在临床发现并得以命名，并于
2009
年在家系分析中明确该疾病与
DICER1
基因遗传突变有关［
1
］。
目前，
DICER1
综合征在全球的发病率尚不明确。
而
DICER1
综合征的临
床表现呈多样化，原因与患者可出现
1
种或多种相 关肿瘤，且同一家系
患者所出现的肿瘤也各不相同有关［
2
］。目前，国内鲜有对DICER1
综
合征的报道，由于国内医师对该疾病的认识不足，很可能导致这部分患

者在临床上被忽视。本文从
DICER1
综合征的遗传基础、相关肿 瘤的临
床表现出发，对其诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。


一、遗传基础

DICER1
综合征是
1
种常染色体显性遗 传病，
1
个基因拷贝突变就足以
增加肿瘤的发生风险。
Hill
等［
1
］于
2009
年报道了
DICER1
综合征是由
DICER1
基因突变所致。这也是
1
种与微小
RNA
（
m iRNA
）成熟相关的基
因突变导致人类肿瘤的疾病。


DICE R1
基因位于
14
号染色体
q32.13
，编码核糖核酸酶Ⅲ（RNA
酶
Ⅲ）
家族中的核糖核酸内切酶
DICER
蛋白，< br>DICER
蛋白直接参与调控
RNA
干扰（
RNAi
）途径。 在经典的
miRNA
生物学通路中，
DICER
蛋白在另
1
种
RNA
酶Ⅲ

DROSHA
蛋白的下游发挥作用，促使 长度约
60
个核苷酸的
RNA
前体剪切折叠形成长度约
22
个核苷酸的成熟
miRNA
。每条
miRNA
与目的
mRNA
结合，阻碍
mRNA
与核糖体的结合，从而抑制调控基因表
达的后续翻译。
DICER1
基因突变导致
miRNA
功能失调，促使
DICER1
综
合征患者抑癌基因功能缺失，或者致癌基因功能增强［
3
］，进一步诱发多
种肿瘤的发生。除此之外，
DICER
蛋白在核糖体
RNA
加工、
D NA
加工和
细胞凋亡方面也发挥重要作用［
4
］。


DICER1
基因敲除的胚胎不能存活，
也无法培养出
DICER1
基因缺失的
胚胎干细胞。一般情况下，
DICER1
基因的
1
个等 位基因部分或完全失活，


抑癌基因易发生突变。
但抑癌基因需要“二次打 击”完全丧失功能后才会导致
肿瘤的发生。在
DICER1
基因相关的肿瘤中发现，首 次基因突变后确实存
在“二次打击”，
但是这仅局限于编码
RNA
酶Ⅲ

b
内切酶功能的
DICER1
基
因序列的限制区［
5< br>］。
RNA
酶Ⅲ

b
结构域错义突变主要涉及
5个“热点”
密码子：
E1705
、
D1709
、
G18 09
、
D1810
和
E1813
。该结构域的功能通
常是将
miRNA
前体裂解为成熟
miRNA
的长度。此外，这些二次突变几乎都是单一碱基突变导致的氨基酸异常，与第
1
次基因突变相比，这仅仅破
坏了蛋白 质功能，而不造成整体蛋白的缺失。据估计，致病性
DICER1
基
因突变导致个体的 发病率为
1
∶
2500~1
∶
870
，
而已知的失 活突变导致个体
的发病率为
1
∶
10 600
［
6
］。


二、临床表现

DI CER1
综合征相关肿瘤的临床表现多种多样，
最常见的是甲状腺肿瘤、
胸膜肺母细胞 瘤（
pleuropulmonary blastoma
，
PPB
）、卵巢 性索间质肿
瘤
和
囊
性
肾
瘤
等
相
关
肿
瘤
的
临
床
表
现
，
较
少
见
的
是
睫
状
体
髓
质
上
皮
瘤
（
ciliary
body
medulloepitheli oma
，
CBME
）、子宫颈胚胎型横纹肌肉
瘤（
cervical
embryonal
rhabdomyosarcoma
，
cERMS）、鼻软骨间叶
错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤以及其他中枢神经系统肿瘤等相
关 肿瘤的临床表现。
大多数
DICRE1
综合征相关肿瘤发生在
40
岁 以下的人
群中，如甲状腺肿瘤、囊性肾瘤通常在儿童或青少年发病，
PPB
好发于婴< br>儿和
6
岁以下的儿童，卵巢性索间质肿瘤最常见于
40
岁之前的女性。 本文
对主要的
DICER1
综合征相关肿瘤的临床表现进行综合分析。




（一）
DICER1
综合征相关的甲状腺肿瘤

多发结节性甲状腺肿（
multinodular goiter
，
MNG< br>）、甲状腺腺瘤、
分化型甲状腺癌是常见的
DICER1
综合征相关甲状腺肿瘤 。
2017
年，
Khan
等［
7
］研究发现，大约
75%
的
DICER1
综合征女性患者和
16%
的男性患
者 患有
MNG
。
而
DICER1
综合征患者患有分化型甲状腺癌的风险 是正常人
群的
16~18
倍，
通常在儿童或青春期发病，
发病年龄明 显早于正常人群
［
8
］
。
DICER1
综合征相关甲状腺肿 瘤患者的主要临床表现为甲状腺肿大和甲状
腺功能亢进。
DICER1
综合征相关的分 化型甲状腺癌的病理类型多为乳头状
癌和滤泡状甲状腺癌，通常不发生淋巴血管浸润、甲状腺外侵犯和区 域淋
巴结转移。研究表明，
DICER1
基因突变的
MNG
患者 其
miRNA
整体下
调，无论
DICER1
基因的突变位点如何变化 ，女性比男性都更易患甲状腺
癌［
9
］。


（二）
DICER1
综合征相关的
PPB

PPB
也是常见的
DICER1
综合征相关肿瘤之一，
是
1
种来源于胸腔或 肺
部的儿童罕见肿瘤，首次可在
6
岁之前发病
［
10
］。
50%~70%
的
PPB
患
者存在
DICER1
基因突变。且
DICER1
综合征相关的
PPB
患者均存在
DICER1
基因胚系突变和体细胞突变［
11
］，主要表现为
DICER1
基因功能
缺失突变，其次是
RNA
酶Ⅲ

b
结构域 热点错义突变。
PPB
有
4
种类型，
（
1
）Ⅰ型： 囊性生长，具有恶性潜能，发病年龄为
0~2
岁。主要表现为
肺部巨大囊肿引起的呼吸 困难或囊肿破裂导致的气胸。在无症状儿童中，


偶尔因非呼吸道症状行影像学检查而发现肺囊肿。Ⅰ型患儿的
5
年存活率
为
91%
［
12
］。（
2
）退化的Ⅰ型（Ⅰ
r
型）：与Ⅰ型十分相似，同样是囊
性生长，但不含癌细胞，属于良性肿瘤，可在任何年龄发病。但如果 在
4
岁之前发病，易进展为Ⅱ型或Ⅲ型。Ⅰ
r
型患者的临床表现同Ⅰ型，5
年存
活率为
91%
［
12
］。（
3
）Ⅱ型：由囊性肿瘤和癌混合而成，发病年龄为
1~5
岁。患儿通常出现体重下降、发热、气促 或影像学检查显示肺部阴影
等症状，
5
年存活率为
71%
［
12
］。（
4
）Ⅲ型：是
1
种纯实性、侵袭性的
肉瘤，发病 年龄为
1.5~6
岁。Ⅲ型
PPB
患儿症状与Ⅱ型相同，
5
年存活率
为
53%
［
12
］。Ⅱ型和Ⅲ型
PPB
远处转移的常见部位是脑、骨、局部胸
淋巴结和肝脏。


（三）
DICER1
综合征相关的囊性肾瘤

DICER1
综合征相关的囊性肾瘤好发于
0~4
岁儿童，大约
12%
的
PPB< br>患儿同时合并囊性肾瘤［
13
］。在囊性肾瘤患者中，
DICER1
基因发生遗
传突变的概率是
73.2%
［
14
］
。
Wu
等
［
15
］
报道了
1
例囊性肾瘤患者
DICER1
基因同时存在胚系突变和体细胞突变。
DICER1
综合征相关的囊性肾 瘤属于
良性肿瘤，主要表现为血尿、腰痛和腹部包块。


（四）
DICER1
综合征相关的卵巢性索间质肿瘤

DICER1
综合征相关的卵巢性索间质肿瘤的常见类型是卵巢
Sertoli
‐
Leyd ig
细胞瘤（
ovarian Sertoli
‐
Leydig cell tumors
，
oSLCT
），偶见于


幼年型颗粒细胞瘤（
juvenile granulosa cell tumor
，
JGCT
）和两性母细
胞瘤。


1.
oSLCT
：较罕见，在所有卵巢肿瘤中占比不足
0.5%
， 其发病年龄为
2~45
岁，好发于
10~25
岁［
16
］。
oSLCT
虽属于恶性肿瘤，但预后较好，
死亡率低于
5%
。研究证 实，
oSLCT
与
DICER1
基因突变有关，
57%
的
oSLCT
患者存在
DICER1
基因胚系突变
［
17
］
，
且超过
60%
的
oSLCT
患
者
DICER1
基因突变位点在
RNA
酶Ⅲ结构域。


oSLCT
由多种细胞成分组成，包括Sertoli
细胞和
Leydig
细胞。这些
细胞分泌大量雄激素，导 致患者体内雄激素水平升高。
oSLCT
的临床表现
主要为盆腔包块和高雄激素症状， 如体态男性化、多毛症、声音低沉和痤
疮。大部分
DICER1
综合征相关的
oSLCT
的恶性程度属于中分化，手术病
理分期［根据国际妇产科联盟（
FIGO< br>）分期标准］为Ⅰ期，一般累及单侧
卵巢。
Apellaniz
‐
Ru iz
等［
18
］报道了
2
例
oSLCT
合并甲状腺 癌的患者均
存在
DICER1
基因杂合突变，提示，
oSLCT
患者 同时合并甲状腺癌时应高
度怀疑
DICER1
综合征相关肿瘤。


2. JGCT
：通常表现为两种类型，
1
种好发于性早熟的儿童，
FIGO
分期
通常为Ⅰ
a
期，预后较好［
19
］；另
1
种好发于
10
岁以上儿童和青少年，
伴或不伴有性激素体征，这类肿瘤侵袭性 更强［
20
］。
DICER1
基因相关的
JGCT
的手术病 理分期与预后密切相关。
目前的研究报道中，
仅有少量
JGCT