高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世

2021年1月25日发(作者：房白)
高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世

最近
The Lancet
杂志开辟专栏对
HDL
（
HDL-C
）与心血管疾病相关
性的起源、进展及前景进行了详细阐述。以下为文章概述，与读者分
享。

前言

高密度脂蛋白（
HDL
）含有的胆固醇（
HDL-C
）与冠心病风险呈反比，
是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管
HDL
具有预防动脉粥样硬
化作用，但是研究者尚不了解
HDL
与动脉粥样硬化 的因果关系。而
人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。

尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（
CETP
）抑制剂等升高
HDL-C
浓
度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促

HDL
功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。

起源

20
世纪
60
年代，研究者通过超速离心法第一次分离出
HDL
， 并对
描述了其性质。
后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究中
测量
HDL
（
HDL-C
）胆固醇含量从而分析
HDL-C
与冠心病相关性，这
很大程度归功于含
apoB
脂蛋白沉淀技术方面的进步。

弗雷明汉心脏研究（
Framingham
Heart
Study
）是第一个给出
HDL-C
与冠心病关系令人信服证据的临床试验。
这些观察性研究数据成为了
著名

“好胆固醇

HDL”理论的基石，
并促使临床治疗开始关注
HDL
，
倾向于升
HDL-C
治疗。

HDL
动脉粥样硬化保护作用最早于
20
世纪
80
年代至
90
年代由
一系列动物实验数据得出。
这些临床前数据与流行病学数据一致，
强
化了
HDL
心血管保护假说，
使
HDL
成为动脉粥样硬化治疗新方案的
明星靶点。

与此同时，人们在血浆
HDL-C
浓度分子及生理调控机制方面有重大
突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但 可能尚不完整的
HDL
代谢途径。


合成及成熟步骤如下：

（
1
）
HDL
起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌
apoA-
Ⅰ。
apoA-
Ⅰ
经过短暂的脂质结合蛋白阶段，
继而与胆固醇磷脂转运体
ABCA1
（
ATP
结合盒
A1
）结合，后获取脂质形成幼稚
HDL
，其中
ABCA1
主要由干
细胞及肠细胞分泌。

（
2
）
HDL
进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正
是这一环节使
HDL
与甘油三酯呈负相关。

（
3
）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（
LCAT
）作用于
HDL
的胆固醇，生成
胆固醇酯，胆固醇酯是成熟
HDL
颗粒的核心成分。

2.
两条主要的
HDL
胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下：

（
1
）
由肝脏组织或生成类固醇组织经
HDL
清道夫受体
B1
（
SR-
BⅠ）
直接摄取。
SR -
BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，
apoA-
Ⅰ解离、循
环再利用。
（
2
）经血浆
CETP
运送至含
apoB
脂蛋白。
CETP
不仅剥离
HDL
颗
粒胆固醇酯成分，
也促使
HDL
富含甘油三酸脂。
经
CETP
处理后
HDL
易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小
HDL
颗
粒，易于快速分解代谢。

（
3
）次要通路位于肾脏，少量
apoA-
Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤
过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。

可以看出，
HDL
代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆
HDL-C
浓度是众多步骤的共同作用结果，
不应将其视为反向胆固醇转运的衡
量指标。

部分医学及环境因素可影响体
HDL
代谢，如肥胖、
2
型糖尿病、炎
症及吸烟等可降低
HDL-C
浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动锻炼
及酒精摄入可升高
HDL-C
。

衍生

虽然
HDL
假说受到了 一定的挑战，但是其作为心血管疾病预测因素
价值不可撼动，这也是本文要强调的一点。全球不同类型、 数量众多
的研究一致证明
HDL-C
是心血管事件独立预测因素，且预测效能较
强。

在确诊心血管疾病患者的二级预防方面，
研究者也提供强有力的证据
证明
HDL-C
心血管事件预测作用。但是在他汀时代，接受他汀治疗
患者的
HDL-C
与心血管事件的关系不甚清楚，且各研究结论出入较
大。

但是
HDL-C
在心血管风险模型中保持不变的中心地位说明
HDL-C
作为独立心血管预测因素仍起到一定的作用。
无论是
AHA/ACC
指南，
还是欧洲指南都在其风险模型中肯定了
HDL-C
的风险预测重要地
位。

有

关
HDL-C
相关分析物的其他检测方式也引发了人们的研究兴趣，
而这些因素的预测能力能否超过
HDL-C
始终是研究热点。例如，许
多研究比较了血浆
apoA-
Ⅰ、
HDL
亚组分
HDL2
、
HDL3
、
HDL
颗粒数
量（
HDL-P
）等因素与
HDL-C
在心血管预测方面的效果。

纷争

HDL
假说面对两大挑战——来自人类基因研究的数据及随机对照试
验结果。

1.
人类基因研究

在人类基因研究方面，研究者研究了诸多造成血浆
HDL-C
降低的遗
传病，包括
apoA-
Ⅰ、
ABCA1
及
LCAT
等基因遗传病。