GLP-1类似物药物进展

2021年1月25日发(作者：师逵)

GLP-1
类似物药物进展

-
截止
20150921

胰高血糖素样肽
（
glucagon-like peptide
，
GLP
）
是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分
泌的单肽类肠促胰岛素，包括
G LP-1
、
GLP-2
两种类型。其中
GLP-2
具有促进小肠生长 ，
抑制细胞凋亡，
促进胃排空，
增加食欲的药理作用，
临床上可用于治疗小肠 短小综合症；
而
GLP-1
具有促进胰岛素分泌，保护胰岛
β
细胞， 抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，
降低食欲的药理作用，
临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治 疗。
人体内具有生物活性的
GLP-1
主要是
GLP-1
（
7-36
）
酰胺和
GLP-1
（
7-37
）
，天然
GLP-1
可被二肽基肽酶Ⅳ
（
dipeptidyl
peptidase-
Ⅳ
, DPP-
Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于
5 min
）
，不具有临床使用价值 ，因此
对
GLP-1
结构修饰，
掩盖
DPP-
Ⅳ的结合位点 ，
延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的
主要方向。

一、

已上市
GLP-1
类似物

目前已上市的
5
个GLP-1
类似物
（表
1
）
包括艾塞那肽
(Byett a/Bydureon, by Amylin/Lilly)
、
利
拉
鲁肽
(Victoza/Saxenda,
by
Novo
Nordisk)
、
利
司
那
肽
(Lyxumia,
by
Sanofi
Aventis/Zealand)
、阿必鲁肽
(Tanzeum, by GSK)
及杜拉鲁肽
(Trulicity, by Lilly)
：

1.

艾塞那肽（
Exenatide
）

艾塞那 肽（商品名
Byetta
）是第一个上市的
GLP-1
类似物，由
A mylin
和
Lilly
公司于
1995
年开始联合研发，
2005
年
4
月获得
FDA
的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中
分离出的
GLP-1
类似物
Exendin-4
，
与
GLP-1
大约有
53%
的同源性。
由于其
N
端第二位由
Gly
代替了
GLP-1
中
Ala
，
不被
DPP-
Ⅳ降解，
而相对天然
GLP-1
而言具有较长的半衰期和
较 强的生物活性，临床使用频率为每日
2
次。
Astra Zeneca
收购< br>Amylin
取得艾塞那肽的
全球开发销售权后，
开发了其缓释混悬制剂
BydureonPen
，
并于
2014
年获得
FDA
批 准。
Bydureon
给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。
24
周 随机、开放标签临床试
验证明，一周使用一次
Bydureon
对糖化血红蛋白（HbA1c
）的降低幅度达
1.6%
，优于
一日两次注射的艾塞那肽（< br>0.9%
）
。另外，以色列的
Oramed
公司正在开发艾塞那肽的< br>口服制剂
ORMD-0901
，目前处于
1/2
期临床，适应症为2
型糖尿病。

2.

利拉鲁肽（
Liraglutide
）



利拉鲁肽（商品名
Victoza/Saxenda
）由
Novo
Nordisk
1996
年开始研发，
2009
年最
早于 丹麦上市。利拉鲁肽是人
GLP-1(7-37)
链上
34
位
Lys
被
Arg
取代，在
26
位的
Lys
上
接入 经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，
从而降低了被
DPP
‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期到
11
～
15h
，每天只需
一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低
HbA 1c
的幅度可达到
1.1%
～
1.5%
。
2014
年
12
月
25
日，
FDA
批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，
每日使用剂量为
3 mg
，高于其用于
II
型糖尿病的剂量
1.8 mg
。临床数据显示，连续
54
周服用利拉鲁肽可减重约
6.4 kg
（
6%
）
。

3.

利司那肽（
Lixisenatide
）

利司那肽
（商品名
Lyxumia
）
由法国
Sanofi Aventis
和
Zealand
公司共同开发，
于
2013
年相继获欧洲和日本批准。利司那肽在艾塞那肽结构上去掉
38
位的
Pro
，并在
39
位的
Ser
接了
6
个
Lys
， 经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达
6.5
小时，可每
日一次皮下注射 。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对
GLP-1
受体亲和力较天然
GLP-1< br>高出约
4
倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应
发生率。

4.

阿必鲁肽（
Albiglutide
）

阿必鲁肽（商品名
Eperzan
）是由
GlaxoSmithKline
研发的每周一次皮下注射的长 效
GLP-1
类似物，
2014
年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将
G LP-1
（
7-36
）链
8
位上的
Ala
替换成了
Gly
，再将两条经修饰过的
GLP-1
肽链融合在一个含有
585
个残基的血清白蛋
白上，
这样赋予其长达
5
天的半衰期。
阿 必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，
但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制 其临床使用。

5.

杜拉鲁肽（
Dulaglutide
）

杜拉鲁肽（商品名
Trulicity
）是由
Eli
Lily研发的每周一次皮下注射的长效
GLP-1
类
似物，
2014
年 经
FDA
批准上市。杜拉鲁肽是将
GLP-1
（
7-37
） 链上
8
位上的
Ala
替换成
了
Gly
，
2 2
位的
Gly
替换成了
Glu
，
36
位上的
Arg
替换成了
Gly
，再通过偶联桥融合到重
组
G4
免 疫白蛋白（含
227
个氨基酸
Fc
片段）的二肽链的
229
位的赖氨酸上，平均生物
半衰期长达
90
小时。
2014
年
2
月的临床结果表明，
Dulaglutide
的疗效不次于
Liraglu tide
，
是首个疗效上不次于
Liraglutide
的大分子
G LP-1
类似物。



除上述
GLP-1
类似物之外，由
Novo Nordisk
公司开 发的索马鲁肽（
Semeglutide
）由
于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广 泛关注。
索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效
GLP-1
类似物，当前还处于临床三期 阶段。索马鲁肽是
GLP-1(7-37)
链上
8
位的
Ala
替换
成
Aib
，
34
位的
Lys
替换成
Arg
，
26
位的
Lys
接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索
马鲁肽的脂肪链更长，
疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的
PEG
修饰，< br>亲水性大大增
强。不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖
DPP-4
酶水解位点，还 能降低肾排泄，延长生物
半衰期，
达到长循环的效果。
索马鲁肽糖尿病适应症临床试验 中皮下剂量范围为
0.05~1.6
mg
。
临床前数据
[1]表明，
索马鲁肽
（
0.38 nM
）
与
GLP-1
受体体外亲和力为利拉鲁肽
（
0.11
nM
）
的
1/3
，
但第
48
届柏林
EASD
年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降
低
HbA1c
和减轻体重，比利拉鲁肽更有效，而且索马鲁肽具有更好的耐受性。经
12
周
的治疗，
0.8mg
和
1.6mg
索马鲁肽组
HbA1c
分别下降< br>1.45%
和
1.69%
。

二、口服
GLP-1
类似物

FDA
批准了利拉鲁肽用于肥 胖适应症，使其成为唯一上市的减肥针，但注射剂的形
式对于其长期使用也有很大限制，因此近期对GLP-1
口服制剂的开发成为热点。目前进
入临床研究的口服
GLP-1
类似物（表
1
）包括：

1.

口服索马鲁肽

口服索马鲁肽
(Novo
Nordisk)
包括
OG-217SC
，
NN9924
，
NN9925
，
NN9928
等 ，加入辅
料
SNAC (Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)a mino]caprylate)
帮助其口服吸收，
相对皮下生物
利用度约
2 .5%
，
使用频率改为每日一次。
口服索马鲁肽的
2
期临床使用剂量 为
2.5-40 mg
，
目前将开始
3
期临床，计划剂量为
3,7,14 mg
。

2.

其它

其
它
处< br>于
活
跃
状
态
临
床
试
验
的< br>口
服
GLP-1
类
似
物
药
物
候选
分
子
主
要
是
TransTechPharma
的
TTP-054
、
Oramed
公司的
ORMD-0901以及
Cadila Healthcare
的
ZYOG-1
，
目 前分别处于临床
2
期、
1/2
期及
1
期。
其中ORMD-0901
为艾塞那肽的口服制剂，
使用
Oramed
公司特有 的
POD
技术制成胶囊剂型，该技术也被
Oramed
公司用来开发口服胰< br>岛素制剂。

三、
GLP-1
类似物与胰岛素联用