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hpv指导原则

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-25 03:42

月经期间喝红糖水好吗-

2021年1月25日发(作者:戴梓)
附件
3

人乳头瘤病毒(
HPV
)核酸检测及基因分型、
试剂技术审查指导原则


本指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒< br>(
HPV


酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技
术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是针对人乳头瘤 病毒

HPV

核酸检测及基因分
型试剂的一般要求,
申请 人应依据产品的具体特性确定其中内容
是否适用,若不适用,
需具体阐述理由及相应的科学依据 ,
并依
据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原 则是供申请人和审查人员使用的指导性文件,
不涉
及注册审批等行政事项,
亦不作为法 规强制执行,
如有能够满足
法规要求的其他方法,
也可以采用,
但应提供详细 的研究资料和
验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是 在现行法规、
标准体系及当前认知水平下制定
的,随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断 发展,本指导
原则相关内容也将适时进行调整。

一、范围

人乳头瘤病毒(
Human Papillomavirus, HPV
)属于乳头瘤 病
毒科,
是一种小分子的、
无被膜包被的
1

环状双链DNA
病毒,
基因组长约
8000
碱基对

bp


分为
3
个功能区,
即早期转录区

E
区)
、晚期转录区(
L
区)和非转录区(长控制区,
LCR

HPV
通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类。该病毒
不但具有宿主特 异性,
而且具有组织特异性,
只能感染人的皮肤

和粘膜上皮细胞,
引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上
皮增生性损伤。

对于感染生殖道和肛门 的
HPV
,根据各基因型别致病力大
小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类 。
在有性生活
史的女性中生殖道
HPV
感染具有普遍性,据统计
70 %

80%

女性在其一生中会有至少一次的
HPV
感染, 但大多数感染为自
限性,超过
90
%的感染的女性会出现一种有效的免疫应答,在没有任何长期的健康干预时在
6

24
个月之间可以清除感染。
而持续性的高危型
HPV
感染则是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌
的主要原因。全球范围 的研究结果显示,在
99.7%
的宫颈癌患者
体内检测到高危型
HPV DNA
的存在,其中
HPV16
型、
18
型、
45型和
31
型感染占
80%
。低危型
HPV
一般与尖锐湿 疣或低度
鳞状上皮内病变相关,
极少引起浸润癌。
关于高危型与低危型的
划分 ,国际上许多机构都给出了参考建议,
依据
WHO
国际癌症
研究机构(
IARC
)及其他国际组织的研究成果,本指导原则建
议将
HPV16
、< br>18

31

33

35

39< br>、
45

51

52

56
58

59

68

13
种基因型列为高危型 别,
26

53

66

73

82

5
种基
因型列为中等风险型别,
本指导原则中所述的检测试剂 及其要求
均只针对用于宫颈癌相关预期用途的(上述
18
种)
HPV
基因型
核酸检测,如申报的宫颈癌相关
HPV
核酸检测产品涉及上述
18种型别以外的其他
HPV
基因型,则申请人需提出明确的理由和
依据,且应得到国 际有关权威机构的文献支持。
下文中述及
“高
危型”均泛指此
18

HPV
基因型。

多年来,
国际上通用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的 诊断主要
遵循“三阶梯式”诊断程序,即宫颈细胞学、阴道镜及组织病理
学检查。
宫颈 细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌

的筛查方法,
可发现早期病变。< br>但宫颈细胞学检查存在其固有的
局限性。
高危型
HPV
检测用于宫颈细 胞学检查异常患者的分流及
宫颈癌筛查,
可有效地增加宫颈病变检出率,
提高细胞学检 查敏
感性,并降低筛查频率。

本文所述人乳头瘤病毒

HPV
核酸检测及基因分型试剂是
指利用包括
PCR-
荧光探针法或其他分子 生物学方法在内的核酸
检测技术,以特定高危型
HPV
核酸(包括
DNA
RNA
)序列
为检测目的,对人宫颈样本
(
如人宫颈脱落上皮 细胞或分泌物等
)
进行体外定性检测的试剂,
以确定受试样本中是否存在高于阳性判断值水平的高危型
HPV
病毒,
或同时鉴定感染
HPV
的基因 型
别。
此类试剂在临床上用于:
1

筛查宫颈细胞学检查为
ASC-US
(意义未确定的非典型鳞状上皮细胞)
结果的患者,
以确定是否
需要进行阴道镜检查
(以下简称
ASC-US
人群分流用途)

2< br>)


30
岁及以上的女性,
通过检测是否有高危型
HPV
感染,
与宫
颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查,
此检测结合细胞学病史 和其
他风险因素的评估、
以及临床诊疗和筛查指南的要求,
用于指导
患者的管 理
(
以下简称宫颈癌联合筛查用途
)

3
)对于某年龄段< br>(根据临床试验结果而定)女性,通过检测是否有高危型
HPV
感染,
进行宫颈 癌筛查,
此检测结合细胞学病史和其他风险因素
的评估、
以及临床诊疗和筛查指南的要 求,
用于指导患者的管理
(以下简称宫颈癌初筛用途)
。除此以外,若申请人提出其他 的
预期用途,
则应详细描述相关的临床背景信息和该检测与临床用
途的相关性,
并在临床试验中充分验证相关的临床意义。
本指导
原则仅针对上述三种预期用途提出相关要求 。

这里所述的
HPV
核酸检测试剂是指可同时检测多种基因型
HP V
但不能对阳性结果进行基因分型的试剂,
HPV
基因分型试

剂是 指检测多种基因型
HPV
的同时可以对
HPV
阳性结果进行基
因分型 的试剂。

关于本指导原则所述产品的预期用途还有以下几点需要强
调。第一,在年龄 <
30
岁的女性中,虽然
HPV
感染率很高,但
其自主清除率也很高 ,
因此对于细胞学检查正常的受试者不建议
再采用
HPV
检测做联合筛查,在 经过临床试验证实的基础上亦
可直接采用
HPV
检测作为初筛方法;
此类HPV
核酸检测试剂对
不同年龄段人群的适用情况应符合相关宫颈癌筛查指南的要求。第二,
HPV
核酸检测试剂用于
ASC-US
人群分流或宫颈癌筛查时,
其可覆盖的
HPV
基因型别应至少包含
16

18

31

33

35

39
、< br>45

51

52

56

58< br>、
59

68
型(共
13
种)
,亦可同时包

26

53

66

73
、< br>82
型中的一个或数个型别;根据现有的研
究成果,若可检测的
HPV
基因型别不能涵盖上述
13
种高危型,
则可能造成阴性预期值无法达到临床要求,因此不建议单独用于
上述预期用途。
对于基因分型试剂,
目前的研究数据已证实< br>16

18
型的基因分型检测用于辅助(宫颈癌筛查中)
HPV
核酸检测
阳性结果的分析,是有临床意义的,
可以进行注册申请,申请人
应合理陈述 预期用途,
其性能评估和临床试验中适用于本指导原
则的部分应参照执行;但应注意:并非所有
HPV
基因型的分型
检测均有确定的临床意义,申请人在研发
HPV
基因分型检测试
剂时应以临床研究结果为基础,
而不应盲目扩大分型范围。
第三,低危型
HPV
一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关,但其
检测的临床价值尚 不明确,
若申请人提出相关产品注册,
则应详
细解释其临床意义和适应症,
并 提供充分的证据。第四,
鉴于此
类试剂的样本采集方法不利于量值溯源,
无法保证定量 检测结果
的准确性,
因此建议检测试剂定位为定性检测,
本指导原则不适
< br>用于进行定量或半定量
HPV
核酸检测试剂的注册;最后,本指
导原则只针对与 宫颈上皮内瘤变及宫颈癌相关的高危型
HPV

测,不适用于除宫颈样本外其他样本类 型的检测。

本指导原则适用的检测方法主要指基于核酸检测的分子生
物学技术。现有
HPV
核酸检测技术主要包括杂交捕获法、酶切
信号放大法、
PCR-
荧光探针法、转录介导的核酸扩增技术以及
PCR-
杂交法等。这些方法在性能评价上可能会 略有差异,但在
技术指标方面均适用于本指导原则,
以下有关注册申报资料的要
求主要 针对
PCR-
荧光探针法提出,其他方法学试剂应针对产品
自身特点进行相应补充或修 正。

由于宫颈癌筛查涉及面广,故由假阴性和假阳性
HPV
检测
结 果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著。
假阴性结果可能导
致宫颈癌诊断和治疗不及时,假阳性结果可能导致不必要的频繁
筛查和侵袭性处臵。
因此,
确立良好的性能指标 并充分理解
HPV
检测的临床意义,
对于此类产品的安全有效性评价至关重要。

品性能如不符合临床需求,
可能导致对患者所作的决策错误。

体来说,
此类试剂分析及临床性能的评价应有严格的控制,
同时
亦应重点关注临床的合理应用和 检测结果的科学解释。

本指导原则仅包括对人乳头瘤病毒

HPV

核酸检测及基因
分型试剂注册申报资料中部分项目的要求,
适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。
其他未尽事宜
(包括产品风险分析
资料等)
,应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》
(总局令第
5
号)
(以下简称《办 法》
)等相关法规和文件的要求。

二、注册申报资料要求

(一)综述资料

此类产品的综述资料中,
与预期用途相关的临床适应征背景

情况的描述应着 重于高危型
HPV
核酸检测和宫颈癌之间的相关
性,及
HPV
检测临 床应用的限定要求,
陈述应科学、
客观且有依
据。
与国内外同类产品的比较内 容应着重从方法学及
HPV
基因型
检出能力等方面进行比较。
综述资料的撰写 应符合
《办法》

《体
外诊断试剂注册申报资料要求及说明》
(总局 公告
2014
年第
44
号)
(以下简称
44
号公告 )的相关要求。

(二)主要原材料研究资料

此类产品的主要原材料包括引 物、探针、酶、
dNTP
、核酸
分离
/
纯化组分
(如有)< br>及企业参考品、
试剂盒对照品
(质控品)
等。
应提供主要原材料的选择 与来源、
制备及质量标准等的研究
资料、对照品(质控品)的定值试验资料等。
1.
引物和探针:应详述引物和探针的设计原则,提供引物、
探针核酸序列、
模板 核酸序列及两者的对应情况。
建议设计两套
或多套引物、探针以供筛选,针对所有预期适用的< br>HPV
基因型
别进行检出能力和特异性
(如交叉反应)
的评价,
选择最佳组合,
并提交筛选的研究数据。
引物、
探针的质量标准应至少包括纯度检查、浓度检查及功能性实验等。

2.
酶:需要的酶主要包括
DNA< br>聚合酶,其质量标准应包括
DNA
聚合酶活性、
核酸内切酶活性、
热启 动能力、
热稳定性等;
还可能涉及尿嘧啶
DNA
糖基化酶(
UDG/ UNG
)和逆转录酶,
亦应分别对其酶活性等进行评价和验证。


:质量标准应至少包括纯度检查及功能性实验等。

4.
若主要原材 料为企业自己生产,其生产工艺必须相对稳定,
并提交生产工艺验证报告;
如主要原材料购自其 他供应商,
则需
针对供应商的选择提供评价数据,
并提供供应商出具的质量标准、出厂检定报告,以及申请人对该原材料进行的质量检验资料。


5.
企 业参考品:应详细说明有关企业参考品的原料选择、制
备、定值过程等试验资料。

企 业参考品的核酸性质(
DNA

RNA
)应与产品预期检测
的靶物质 一致。鉴于
HPV
病毒尚不能体外培养,企业参考品可
采用感染
HPV
的细胞系,
也可采用人工克隆或合成的
HPV
基因

DNA
(或转录
RNA
)等。具体要求如下:

5.1
阳性参考品和阴性参考品

无论试剂盒能否进行
HPV
基因分型,阳性参考品均应针对
所有适用的
HPV
基因型分别设臵。阴性参考品应考 虑检测特异
性的评价,适当纳入其他
HPV
基因型样品和其他病原体样品。

5.2
检测限参考品

可选择检测限浓度或略高于检测限浓度,
并针对不同基因型
分别设臵。

5.3
精密度参考品

可不包含所有涉及的
HPV
基因型 ,但应选择临床较常见的
或风险程度较高的基因型(至少包含
16

18型)
,并至少设臵
一个弱阳性水平。

6.
试剂盒对照品(质控品)

试剂盒的质控体系通过设臵各种试剂盒对照品
(质控品)

实现。阳性对照品(质控品)
的核酸性质应与待测样本的靶核酸
性质一致,
如同为
DNA

RNA

其中可不包含 所有涉及的
HPV
基因型,
但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型,
并至
少包含
16

18
型。
阴性对照品
(质控品) 应参与样本处理和检
测的全过程,
如核酸的平行提取等步骤。
企业应对阳性对照品(质
控品)的检测结果(如
Ct
值)做出明确的范围要求。

内对照
(内标)
可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量

控制, 申请人应对内对照(内标)的引物、探针设计和模板浓度
做精确验证,
既要保证内标荧光通道呈 明显的阳性曲线又要尽量
降低对靶基因检测造成的抑制。
对内对照的检测结果
(如Ct
值)
亦应做出明确的范围要求。

(三)主要生产工艺及反应体系的研究资料

1.
介绍产品主要生产工艺,可 以图表方式表示,并说明主要
生产工艺的确定依据。

2.
反应原理介绍。

3.
详述样本收集液、样本处理方式的选择和设臵,提供相关
的研究资料。

4.
确定最佳反应体系的研究资料,
包括酶浓度、
引物
/
探 针浓
度、
dNTP
浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数
等。< br>
5.
不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述,并提交
验证资料。
< br>6.
如申报产品包含核酸分离
/
纯化试剂,应提交对核酸分离
/
纯化过程进行工艺优化的研究资料。

(四)分析性能评估资料

申请人应 提交生产者在产品研制阶段对试剂盒进行的所有
性能评价的研究资料,
对于每项分析性能的评价 都应包括具体研
究目的、试验方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资
料。有关分析性 能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现,
包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号、临床样本来 源等。

针对不同的样本采集方式,
可能有不同的样本收集液,
申请
人应对不同的样本收集液情况分别完成性能评估,
包括最低检测
限和精密度评价等,
证 明不同的样本采集方式不会影响试剂的分

析性能。

分析性能评价的试验方 法可以参考相关的美国临床实验室
标准化协会批准指南(
CLSI-EP
)文件或国内 有关体外诊断试剂
性能评估的指导原则进行。
对于此类产品,
性能评估中所用样品(除非特别说明)
可参考上述企业参考品的制备要求。
各项性能
评价应符合以下要 求。

1.
核酸分离
/
纯化性能(如适用)

在进 行靶核酸检测前,应有适当的核酸分离
/
纯化步骤。该
步骤的目的除最大量分离出目的 核酸外,
还应有相应的纯化作用,
尽可能去除
PCR
抑制物。无论检测试剂是 否含有核酸分离
/
纯化
的组分,
企业都应结合检测试剂的特性,
对配 合使用的核酸分离
/
纯化试剂的提取效率、提取核酸纯度等做充分的验证,提供详
细的 验证资料。

2.
阳性
/
阴性参考品符合率

阳性 参考品的检测旨在验证各种
HPV
基因型均可以在适当
的浓度被检测到。阴性参考品则 应检测为阴性。

3.
最低检测限

针对每种不同的
HPV
基因型分别配制系列稀释的样品进行
最低检测限的评价,
系列稀释度应能够覆盖大部分 检出概率区间

0

100%

,可通过概率计算或其他适 当方法进行测算选取适
当检出率水平的浓度作为最低检测限确定的标准,如
95%
(< br>n

20
)或
100%
的阳性检出率水平。

4.
分析特异性

4.1
交叉反应

申请人应针对 可在人类泌尿、
生殖道寄生微生物或经性传播
的病原体等进行交叉反应验证,用于交叉反应验证 的样品,除

HPV
外,
其他病原体应尽量采用灭活病原体培养物或临床样本 。
建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证,

常,
细菌感 染的水平为
106 CFU/mL
或更高,
病毒为
105 PFU/mL或更高。
申请人应详细说明交叉反应样本来源、
病原体鉴定和滴
度确定的方法和结 果。
病原体种类主要考虑以下几方面:
预期用
途不包含的其他基因型
HPV< br>、人类泌尿、生殖道寄生微生物或
可经性传播的其他病原体、其他常见病原体。
(详见表
1


此外,
申请人应针对被检测靶序列与人基因组及可能存在于< br>人类泌尿、
生殖道的微生物基因组进行基因序列比对,
并提交比
对结果,如有同 源性序列则应进行交叉反应验证。



1

用于交叉反应研究的病原体

(其中标记
*
的项目为必做项目)

* HPV 6
11

16

18

26

31
33

35

39

40

42

43

44

45

51

52

53

54

56

58

59

61

66

67

68

69

70

71

7 2

73

81

82

83
等 基因型中产品预
期用途不包含的
HPV
基因型

*
单纯疱疹病毒Ⅱ型

*
梅毒螺旋体

*
解脲支原体、人型支原体、生殖支原体中至少两种

*
淋病奈瑟菌(淋球菌)

*
白色念珠菌

*
阴道毛滴虫

*
沙眼衣原体


阴道棒状杆菌

短小棒状杆菌

鲍曼不动杆菌

耻垢分枝杆菌

脆弱类杆菌

阴沟肠杆菌

粪肠球菌

大肠杆菌

金黄色葡萄球菌

表皮葡萄球菌

甲型链球菌

乙型肝炎病毒

丙型肝炎病毒

HIV
病毒

EB
病毒

巨细胞病毒

单纯疱疹病毒Ⅰ型

4.2
干扰试验

应根据所采集样本类型,
针对可能存在的干扰情况进行验证。
建议申请人在每种干扰物 质的潜在最大浓度
(
“最差条件”
)
条件
下进行评价,并针对有代表 性的
HPV
基因型(如
16

18
型)

至少在
HPV
临界阳性水平进行干扰试验验证。干扰物质的选取

应至少包括 :血红蛋白、白细胞、宫颈粘液、阴道避孕药物、女
性卫生用品、阴道用抗真菌药物、阴道润滑剂等。< br>
5.
精密度

企业应对精密度指标,
如标准差或变异系数等 的评价标准做
出合理要求。鉴于
HPV
病毒尚不能体外培养,因此可以采用感

HPV
的细胞系,
也可采用人工克隆或合成的
HPV
基因组
DNA
(或转录
RNA
)等代替;但模拟样本并不能体现临床样本可能
带来 的所有变异因素,
因此精密度评价中应同时包含若干临床样
本,且精密度评价试验应包含核酸分 离
/
纯化步骤。针对本类产
品的精密度评价主要包括以下要求。


1
)对可能影响检测精密度的主要变量进行验证,除检测
试剂
(包括核酸分离
/
纯化组分)
本身的影响外,
还应对分析仪、
操作者、地点、检测轮 次等要素进行相关的验证。


2

设定合理的精密度评价周期,< br>例如:
为期至少
20
天的检
测,每天至少由
2
人完成 不少于
2
次的完整检测,从而对批内
/

间、日内
/
日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。


3
)用于精密度评价 的人工模拟样品和临床样本均应至少
包含
3
个水平:
阴性样品、
临界 阳性样品、
(中或强)
阳性样品,
并根据产品特性设定适当的精密度要求,
其 中,
人工模拟样品应
针对所有适用的
HPV
基因型别分别设臵,临床样本精密 度评价
中的每一次检测均应从核酸提取开始。

(五)阳性判断值确定资料

对于此类试剂,
阳性判断值即为能够获得理想的临床灵敏度
和临床特异性的临界值(< br>Cutoff

,对于荧光探针
PCR
方法即为
Ct
值的确定资料,对于
PCR-
点杂交法即为最低检测限(
LoD


建议采用受试者工作特征

ROC

曲线的方式进行相关研究。

请人可选取适当的临床样本进行初步试验以确定阳性判断值,

在后 续临床试验中确认其适用性,
亦可将此研究纳入下文所述的
有关
ASC-US
人群分流的临床试验中;
无论采用何种方式均应明
确样本入组标准,并说明试验方案及其合理性 。

(六)稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容,
申报试剂的稳定性和
适用样本的稳定性研究。
前者主要包括至少三批样品在实际储存
条 件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究,
以及试剂开瓶稳
定性、复溶稳定性、运输稳定性及 冻融次数限制等研究。后者则
是指适用样本的保存条件、
保存时间等方面的研究,
如样 本采集
方法不同,则需分别完成稳定性研究。
对于此类试剂,
如核酸提
取液不 一定立即进行检测,
则还需对核酸提取液的保存条件和稳
定性进行研究。

在 稳定性研究中,
应选择适当的温度范围,
在多个时间点进
行评价,
申请人应提 交有关稳定性研究方案的确定依据、
具体的
试验方法及详细的研究数据、结论。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说
明书
【储存条件及有效期】

【样本要求】
两项中进行详细说明。

(七)临床试验

临床试验的开展、
方案的制定以及报告的撰写等均应符合相
关法规及《体外诊断试剂临床试验 技术指导原则》
(国家食品药
品监督管理总局通告
2014
年第
16
号)的要求。

1.
试验方法

此类产品的临床试验应包括 两部分内容,第一部分为
HPV
核酸检测准确性验证;
第二部分则为试剂盒针对具体预 期用途的

临床有效性验证。两部分临床试验的具体方法应满足如下要求:

1.1 HPV
核酸检测准确性验证

申请人应选择已批准上市、
临 床普遍认为质量较好的同类产
品和
/
或核酸序列测定方法作为对比方法,采用拟申报产 品与之
进行比较研究试验,以评价拟申报产品检测目标
HPV
基因型的
能力。
需要注意的是,
当拟申报产品的阳性判断值高于最低检测
限水平时,检测结果判定为“ 阴性”的情况包括两种,其一为待
测样本中存在高于最低检测限水平的
HPV
靶核酸, 但靶核酸水
平低于阳性判断值;其二为待测样本中无
HPV
靶核酸,或靶核
酸 水平低于最低检测限水平。
在检测结果的统计分析中应分别列
明各种情况,可参考表
2




2 HPV
核酸检测结果

拟申报产品

阳性




总计

可检测到

不可检测到







对比方法
/
测序

阳性



阴性



总计




病例选择及样本类型:受试者应包含各种临床表现的人群,
如:
宫颈细胞学 检查正常者、
宫颈上皮细胞异常者以及诊断为宫
颈上皮内瘤变(
CIN
)和宫 颈浸润癌等的患者,受试者年龄应在
<30

30

39

40
岁以上年龄段均有分布。样本类型为人宫颈样
本,总例数不少于
500< br>例。
对于基因分型试剂的临床试验,
每种

HPV
基因型均应具有一定的阳性例数。

鉴于此类产品的样本采集方法不易 标准化,
而样本采集过程
对检测结果的准确性至关重要,
因此,
如产品可采用 不止一种样
本采集方法(包括使用的采集设备和样本收集液)
,则应针对不
同的采集方 式进行同源样本的比较研究试验,
证明不同的样本采
集方式不会影响检测结果。
相关比 较研究试验应于
2
家以上
(含
两家)临床试验机构进行,样本例数不少于100
例。

对比试剂:
应选取已上市同类产品和
/
或 核酸序列测定方法。
鉴于不同的产品其预期用途涵盖的基因型别不尽相同,
因此应充
分 考虑对比方法的适用范围和检测性能等,
确保其与拟申报产品
具有可比性。必要时,可同时选取 超过一种对比方法,
但应以一
种方法为主。

统计学分析:
应选择合 适的统计学方法对比较研究试验的检
测数据进行合理分析。
对于此类试剂的比较研究试验,常选择交
叉四格表的形式总结两种方法定性检测结果,计算阳性符合率、
阴性符合率和总符 合率,
并计算
95%
臵信区间,
对定性检测结果
进行配对四格表χ
2
检验或
kappa
检验,以考察两种方法检测结
果的一致性 。

对于基因分型试剂,
临床试验中应分别验证该产品对可鉴别
HPV
基因型的临床检测准确性,针对不同基因型
HPV
分别完成
如上所述的统计学分析。

结果差异样本的分析和验证:
对于两种方法的检测结果不一
致的样本,申请人应针对具体情况进行合理分析,
必要时选择其
他合理的方法进行验证,亦可结合患者 的临床病情进行分析。

有关核酸序列测定方法的资料要求:
临床试验中如涉及核酸< br>序列测定方法,
则建议对扩增子进行双向测序。
应在临床研究报

告中 对选用的测序方法做详细介绍,
并提供以下关于测序试验的
详细信息及资料。

1)
测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信
息。

2)
测序方法所用引物相关信息,如基因区段选择,分子量、
纯度、功能性试验等资料。

3)
对所选测序方法的分析性能进行合理验证,
尤其是最低检
测限的确认 ,
建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行
适当比对分析。

4)< br>测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床
样本的检测结果进行质量控制。

5)
提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

1.2
针对预期用途的临床有效性验证

1.2.1
针对
ASC-US
人群分流用途,申请人应在适合进行宫
颈细胞学检查的女性中,
入组宫颈细胞学检查为
ASC-US
的受试
者,应避免选取已确定需进行阴道镜检查的人群,
以免造成入组
人群的倾向性。
入组人 群应尽量在不同的年龄范围均有分布

<30

30

39

40
以上)
,各年龄组受试者例数至少应具有统计学意
义。针对入 组的
ASC-US
人群首先采用拟申报产品进行
HPV

酸检测,< br>然后,
无论
HPV
检测结果如何,
均应进行阴道镜检查,
根据 阴道镜检查结果,
必要时取样进行组织病理学检查。
建议采
用同一份宫颈上皮细胞样本 进行细胞学检查和
HPV
检测,以避
免样本取材不同带来的偏差;
而宫颈细胞 样本采集与阴道镜检查
之间的时间间隔不应过长,建议不超过
12
周。以阴道镜检查和
组织病理学检查结果为金标准,评价拟申报产品的临床灵敏度、
临床特异性、阳性预期值、阴性 预期值、阳性似然比、阴性似然

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本文更新与2021-01-25 03:42,由作者提供,不代表本网站立场,转载请注明出处:http://www.xapfxb.com/yuer/425939.html

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