who肺癌分类

2021年1月24日发(作者：乔培新)


2015
版的
WHO
肺癌分类方法中融入了更多肺癌的 遗传学信息，
重视了免疫组化和分子
诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了 外科、病理学、肿瘤学、
分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。
病理分类的本意在于期望 回答肺癌的本
质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性
的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家
专注于形态学的自 娱自乐。
William D. Travis
根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺
癌 和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎
并未改变小细胞肺癌< br>EP
，
IP
的传统治疗方案；但
Travis
仍然力排众议， 运用
IARC
协会的力量推行肺癌
WHO
新分类，
是希望新分类能与 后续基于分子事件的临床试验更
好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的 推动作用，
我们且拭目以待。

【主要变化概要】

1.
强调使用免疫组化
IHC
确定组织分型；

2.
重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；

3.
参照
201 1
年
IASLC
／
ATS
／
ERS
肺腺癌新分类对 小活检和细胞学标本制定专门的组
织分类；

4.
参照
2011< br>年
IASLC
／
ATS
／
ERS
肺腺癌新分类制定肺 腺癌病理分型；

5.
严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的 形态学和免疫表型
的肿瘤才可分类为大细胞癌；将
2014
版大细胞癌中的多数亚型归 于其他病理类型；

6.
鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC
确定有鳞癌分化）
3
大亚型；

7.
根据细胞起源将神经内分泌肿瘤
NET
统归于一类；

8.
加入
NUT
癌（解释见下文）

9.
“硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”；

10.
“错构瘤”

更名为“肺错构瘤”；

11.
间叶来源肿瘤新增
“血管周围上皮样肿瘤
PEComatous
tumor s
”
，
包括
3
大亚型：
1
）淋巴管平滑肌瘤病；< br>2
）
PEC
瘤，良性（透明细胞肿瘤）；
3
）
PEC
瘤，恶性；

12.
新增“肺粘液样肉瘤伴
EWSR1-CREB1
重排”；

13.
新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版
EWSR1
重排”；

14.
强调
WWTR1-CAMTA1
融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；

15.
淋巴来源肿瘤新增
Erdheim
–
Chester综合症；

16.
将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。


【重点变化详细解读】

1.
推荐广泛使用
IHC
用于肺癌 组织分型。
因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞
肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药 物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出
了更高要求，
IHC
的应用将有助于明确组 织学类型。

2.
对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿 刺小标本没有
明确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近
10
年来，肺癌的 分子靶向治
疗要求更精确的组织学分类，如
EGFR
／
ALK
／ROS1
等基因活化主要发生在腺癌，
PD-1
单抗
Nivolumab
仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区分尤为重要。


3.
小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的
2/3
，多数患者为纤支镜或穿
刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和病理医师
带来了新的挑战，这 就多学科之间统筹规划。

肺部肿瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。既 往，在小活检标
本中，诊断为
NSCLC
－
NOS
（
not otherwise
specified
）即非小细胞肺癌－组织学亚型
不明确的约 占
30-50%
，随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求，
WHO
推 荐应
减少
NSCLC
－
NOS
诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌，可 以依靠
HE
染色确诊；而对于
低分化肿瘤，需要
IHC
辅助诊断。目 前，诊断腺癌公认的标志物为
TTF
－
1
和
Napsin
－
A
，鳞癌常见的标志物为
P40
，
CK5/6
，
P 63
。将无明确腺／鳞癌形态特征，且不表达
肺癌常见表面标志物的一类肿瘤定义为
N SCC
－
NOS
（非小细胞癌组织学亚型不明确）
，
此时，
需要结合病人的影像学特征，
排除肺转移瘤的可能。
这种形态学肿瘤，
若其
T TF
－
1
表达阳性，我们称之为
NSCC
－
NOS
，倾向于腺癌；若
p
－
40
表达阳性，则称之为
NSCC
－
NOS
，倾向于鳞癌。下图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。

5.< br>沿袭
2011
年
IASLC
／
ATS
／
ER S
肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。

1
）对原位腺癌
AIS和微浸润腺癌
MIA
制定专门的诊断标准，
AIS
／
MIA的诊断必须基
于完全切除的手术标本，
小的穿刺活检标本不可诊断为
AIS
／
MIA
。
AIS
诊断标准：
a
．
肿
瘤 最大径
<=3cm
；
b
．单发结节；
c
．完全沿肺泡间隔鳞 屑样生长；
d
．无间质，血管或
胸膜浸润；
e
．未见浸润性性腺癌特 征；
f
．肺泡内肿瘤细胞缺如；
g
．非黏液性细胞
为主（即
II
型肺泡上皮细胞或终末细支气管的
Clara
细胞），黏液性细胞少；
h
．无
明显核异常；
i
．肺泡间隔增宽伴硬化
MIA
诊断标准 ：
a
．肿瘤最大径
<=3cm
；
b
．单发
结节；< br>c
．
沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；
d
．
病灶中任一浸润病变的 最大径
<=5mm
；
e
．
可
测量的浸润成分定义包括：1.
除扶壁样生长以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、
微小乳头状和实体性；
2.
肿瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；
f
．若肿瘤侵犯淋巴系统、
血管、胸膜 或含肿瘤坏死，则排除
MIA
；
g
．非黏液性细胞为主（即
II型肺泡上皮细
胞或终末细支气管的
Clara
细胞），黏液性细胞少。

2
）
2011
年
IASLC
／
ATS
／< br>ERS
肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用，如浸润
性腺癌扶壁样生长为主，代 之以定量描述“％”，若任意成分所占比例超过
5%
，应在
病理诊断中进行详细报告。 肺腺癌是一类异质性较大的肿瘤，每个肺腺癌标本中通常
混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定 量，将有助于日后更好的进行不同亚
型腺癌预后作用的研究。

3
）不同亚型 腺癌的预测和预后价值：浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后较差，
是否具有更需要接受术后辅助治 疗的倾向。多项关于
AIS
和
MIA
的观察性研究证实，
几乎所有患 者接受完全性切除后，肿瘤不再复发。对这类患者进行肺叶切除＋纵隔淋
巴结清扫是否最合适的切除范围 ？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶对比肺叶切除
的研究正在进行中。如下图所示。

4
）

蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重：
这类肿瘤能通过 肺泡间空隙扩散转移，
我们称之为
STAS
（
spread through air spaces
），其通常混合有微小乳头状腺癌，
实性腺癌，可见单个细胞突破肿瘤边 界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。回顾
性研究显示，微小乳头状腺癌成份
>=5%的肿瘤，进行局限性切除，会增加肿瘤复发风
险。


6.
鳞癌 因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用；鳞癌
亚型依据有无角化株和细胞 间桥等典型特征分为三大类：角化型鳞癌（可见任意比例
的角化株形成）、非角化型鳞癌和基底细胞样鳞 癌（基底细胞比例
>50%
）。现今，对
于不同亚型鳞癌，暂无发现其有意义的预后或 预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶
点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去
10年中，鳞癌的靶向治疗进展缓慢，
鳞癌的肿瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几年来鳞 癌治疗的曙光。下
图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。

7.
大细胞癌

8.
神经内分泌肿瘤将小细胞肺癌
SCLC
，
大细胞神经内分泌癌
LCNEC
和类癌统一归类为
神经内分泌肿瘤 。显然，这三类肿瘤差别较大，类癌的高发人群，组织形态、患者预
后和驱动基因谱等方面明显不同于< br>SCLC
／
LCNEC
。下表分类汇总了肺部神经内分泌肿
瘤的主要特 征，
WHO
推荐应用
ki-67
指数和核分裂计数来区分类癌与
SC LC
／
LCNEC
，
类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度（
n／
2mm2
）和有无肿瘤坏死。肺部神经内分
泌肿瘤的分类分类的目的在于指导治 疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞