抗血小板聚集与信号转导

2021年1月24日发(作者：吕楠)
血小板激活及信号转导


摘要
：
血小板的激活在血栓形成 中起非常重要的作用，
而不同的诱导剂激活血小板后通过不
同的信号转导通路促进血小板聚集，
本文就不同的诱导剂对血小板的激活以及在激活过程中
的信号通路，作一综述。
关键词：血小板激活；
PAF
；凝血酶；
ADP
；胶原；信号转导


Platelet activation and signal transduction

Abstract:
the platelet activation plays a very important role in thrombosis, and different agonists
activated
platelet
promotes
platelet
aggregation
by
different
signal
transduction
pathways,
this
article focus on the different agonists of platelet activation and signal pathways in the activation
process.
Key words:
platelet activation; PAF; thrombin; ADP; collagen; signal transduction


血小板是参与止 血、凝血和血栓形成过程的主要效应细胞，早在
100
多年前
Hayem
等< br>(1882)
就发现血小板参与血栓形成和止血过程。正常循环血液中血小板处于静息状态。当
血管壁受损如动脉硬化斑块破裂暴露血管内皮下基质，血小板就会通过其表面膜糖蛋白
(GP) Ib
与
vorl
Willebrand
因子
(
vWF)
结合而黏附于内皮下的胶原组织，同时通过其表面的
胶原受体
GP Ia
Ⅱ< br>a
和
GPVI
直接与胶原结合，
从而牢固地黏附于内皮下胶原组织。< br>黏附的血
小板或受到血小板激活剂
(
如胶原、凝血酶
)
作用的 血小板会发生一系列反应，包括花生四烯
酸代谢，生成血栓烷
A2(TXA2)
和释放 出细胞内颗粒内容物二磷酸腺苷
(ADP)
，最后导致血
小板
GP
Ⅱ
b
–
Ⅲ
a
复合物的构型改变，形成黏附分子受体，并通过与纤维蛋白 原的结合而使
血小板之相互黏附、聚集成团，在血管破损处形成早期止血血栓
[1]
。 此外通过血小板的释放
产物，可进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝固，有利 于血栓形
成。


不同诱导剂激活血小板

1.
凝血酶诱导的血小板激活

蛋白酶激活受体
(PAR)
属于
G
蛋白耦联的受体，
包括
PAR-1
、
PAR-2、
PAR-3
和
PAR-4
。
PAR-1
在低浓度的凝 血酶诱导的血小板激活具有高度亲和性，而
PAR-4
在高浓度的凝血酶作用下
调节其 信号转导中具有很低的亲和性，
PAR-1
在与凝血酶结合过程起主要作用，
PAR- 4
则是
是辅助
PAR-1
起作用
[2]
。凝血酶与
PAR
结合后，酶解切割受体的胞外部分，导致受体的激
活，通过
G
α
q
激活
PLC
β
, PLC
β
活化使磷脂酰肌醇水解，产 生
IP3
和
DAG
，它们作为第
二信使分别动员内贮
Ca2 +
释放到胞浆和活化
PKC
。
PKC
活化后作用于整合蛋白
α
IIb
β
3
，
使其配体结合部位开放，有利于血小板聚集。在凝血 酶诱导下昂丹司琼能够明显减弱
p38
和
ERK2
的磷酸化程度
[3 ]
。



诱导的血小板激活

PAF
受体 是一种
G
蛋白偶联受体，
PAF
与细胞表面受体结合后使得
G
蛋白与
GTP
结合，
进
而激活磷酸肌醇特异性的磷脂酶
C
，催化质膜上磷脂酰肌醇水解，产生二酰甘油
(DAG)
和三
磷酸肌醇
(IP 3)
，
后者使细胞内
Ca2+
升高，
继之激活蛋白激酶
C( PKC)
和丝裂原激活的蛋白激
酶
(MAPK)
，催化
P38MAP K
等磷酸化而发挥其生物效应
[4]
，另一方面
PAF
与受体结合后 刺
激
Gi
，使得
ATP
在腺苷酸环化酶作用下，水解成
cA MP,
进而激活
PKA
，最终血小板聚集。
当
PAF
作用于
PAF
受体时，
引起血小板活化，
GPIIb/
Ⅲ
a
分子上的纤维蛋白原结合部位暴露，
从而使血小板与血浆中的纤维蛋白原发生结合聚集。



诱导的血小板激活

血小板聚集是通过同时激活
Gq和
Gi
信号传导通路实现。
ADP
与
P2Y1
受体结合后，
P2Y1
受体与
Gq
蛋白耦连激活磷酯酶
C
从而导致
Ca2+
从细胞外流入细胞内，
细胞内
Ca2+
浓度
的升高激活了蛋白激酶
C
引起血小板变形和聚集。
ADP与
P2Y12
受体结合，
P2Y12
受体与
Gi
蛋白藕 连，抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板中
cAMP
的水平，诱发血
小板 的聚集

[5]
。
活化后的
P2Y12
受体还可以作用于< br>Gi
蛋白信号通路的同时使磷酸肌醇
(PI-3 )
激酶激活，
调节< br>P2Y1
介导中的
Ca2+
的反应
[6]
，
这在血小 板活化中也起到了非常重要的作用。
P2Y1
或
P2Y12
受体与
ADP
结合后能活化
p44/p42 MAPK
或
p38 MAPK
[7]
。


4
．胶原诱导的血小板激活

胶原受体主要有两个：整合蛋白
α2
β
1(
又称作
GP IaIIa)
、糖蛋白
VI(G PVI)
。胶原诱导的信
号转导以及
GPVI
的非共价结合都需要血小板的免 疫受体连接部分
Fc
受体
γ
链（
FcR
γ
）
。
非共价结合发生在血小板膜上的脂质筏上，该结构域富含胆固醇、鞘类磷脂和信号分子
GP VI/FcR
γ
相互作用而完全活化。信号发生与
GPVI/Fc
复合物的免 疫受体酪氨酸活化基序
（
ITAM
）的酪氨酸磷酸化有关，该磷酸化由
Src
家族的激酶
Lyn
和
Fyn
所催化，导致
Syk
结 合与磷脂酶
C
的活化，最终激活
IP3
，使胞内
Ca2+
离 子浓度升高，激活
PKC
，进一步导
致下游蛋白的磷酸化与去磷酸化。环核苷酸在胶原 诱导血小板激活下抑制
MAPK
的活性
[8]
。


2
诱导的血小板激活


在
COX
作用下，花生四 烯酸代谢生成前列腺素
G2
，再生成前列腺素
H2
，这些产物再
转化 为其他类型的
PPGs
产物，在血管壁中主要依赖
COX-2
的催化作用产生 前列环素
（
PGI2
）
，在血小板主要依赖
COX-1
和血 栓素
A2
合成酶催化生成血栓素
A2
（
TXA2
）
。而
这生物活性作用相反，
TXA2
有强烈的血小板聚集作用，
前列环素则有 很强的抑制血小板聚
集作用。在正常的生理状态下，循环血中
TXA2
和
PG I2
的水平处于相对平衡状态，这是维
持血液循环畅通的重要因素之一。
TXA2/P GI2
失衡可导致血栓形成和组织缺血的一系列生
理机能的改变，一旦
TXA2/PG I2
比值升高，就会诱发血小板聚集
[9]
。


血小板激活信号转导及重要激酶

血小板激活剂刺激受体，
诱导血小板内部信 号的发生，它导致细胞骨架重排、形态变化、蛋
白合成和颗粒分泌，
最终改变血小板受体与纤维 蛋白原和
GP
Ⅱ
b/
Ⅲ
a
的亲和力。
其实信号通< br>过不同的
G
蛋白，包括
Gi
、
Gq
和
G12 /G13
等进行传递。后继信号由以下过程所介导：磷
脂酶
C
β
的激 活，磷脂酰肌醇水解为第二信使三磷酸肌醇（
IP3
）和甘油二酯（
DAG
）
，非受
体蛋白质酪氨酸激酶（
PTKs
）的激活等，这导致许多血小板蛋白质 的酪氨酸和苏氨酸磷酸
化。
IP3
刺激钙释放并引起磷脂酶
A2
活化 。磷脂酶
A2
从细胞膜上释放花生四烯酸，后者
转变为
TXA2
。< br>DAG
激活蛋白激酶
C
，导致
MAP
激酶亚型和
ER Ks
的激活，最终导致
GP
Ⅱ
b/
Ⅲ
a
的激活[10]
。

1.
丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶