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佐剂的研究进展
“
Adjuvant
”,
即佐剂
,
最早来源于希腊语
“
adjuvare
”< br>,
也就是帮助的意思
[1]
。随着
DNA
重组疫苗、合成肽疫 苗等新型疫苗不断涌现
,
免疫佐剂
研究越来越受到人们的关注
.
近年 来佐剂的发展迅猛
,
多种新型佐剂层
出不穷
,
人们对佐剂的作用机理 亦有更深入的认识
.
佐剂的概念及发展简史
佐剂
（
Ad juvants
）
是先于抗原或与抗原同时应用，
能非特异性地改变
或增强机 体对抗原的特异性免疫应答，
能增强相应抗原的免疫原性或
改变免疫反应类型，
而本身 并无抗原性的物质，
又称免疫佐剂或抗原
佐剂。佐剂被用来增强疫苗的免疫反应已有近
80
年的历史，
1925
年，
法国兽医免疫学家
Ranmon
发现疫苗中某些物质的佐剂作用，
1926
年
Glenny
证明明矾具有佐 剂作用，
1951
年
Freund
研制成弗氏佐剂。目前
我国对蜂胶 佐剂、油乳佐剂、核酸佐剂、细胞因子佐剂等新型佐剂的
研究也有迅速发展。
1
免疫佐剂的功能
佐剂可选择性地改变免疫应答的类型，产生体 液和
或细胞免疫。如：
弗氏完全佐剂（
FCA
）是细胞免疫的强刺激 剂，也能刺激体液免疫；
弗氏不完全佐剂
（
FIA
）
仅能刺激体液免 疫。
改变体液抗体的种类
IgG
亚类和抗体的亲和性，如壳聚糖、氧化甘露聚糖。佐剂 还可改变抗原
的构型，使疫苗诱导
T
辅助细胞和细胞毒
T
淋巴细胞< br>(CHL)
反应。如免
疫刺激复合物。佐剂可改变免疫反应为
MHC
Ⅰ 型或
MHC
Ⅱ型。如：
白细胞介素
4
（
IL-4
） 能上调
MHC
Ⅰ类抗原
,
IL-1
可诱导
MHC
Ⅱ类反
应。
佐 剂还能改变
T
辅助细胞
(Th1
和
Th2)
的免疫反应。< br>FCA
可诱导
Th1
型细胞因子，
IL-18
、
IL -12
也可强烈诱导
Th1
型细胞因子产生
;FIA
则是
典 型的只诱导
Th2
型细胞因子。
2
免疫佐剂的分类
目前
,
经动物实验证实有佐剂作用的物质多达百种 以上
,
按佐剂作用可
将其分为
2
类
:
①贮存型佐剂
,
即能以吸附成其他方式粘着抗原物质
,
注
入机体后
,可使抗原存留在一定的接种部位
,
并逐渐往周围释放
,
以延
长抗 原的作用时间
,
如铝佐剂。②中枢作用型佐剂
,
即能与抗原一起直
接 对免疫细胞呈现刺激或激活作用
,
如细菌内毒素、卡介苗等。按佐
剂性质也可将其分为
2
类
:(1)
微生物及其亚细胞成分。
(2)
非微生物类成
分
:
①不溶性铝盐胶体
;
②油脂类包括福氏完全佐剂
(CF A)
和不完全佐
剂
(IFA);
③植物提取物
;
④生化佐剂 和细胞因子。
3
免疫佐剂作用机理
佐剂增强免疫应答 的机制尚未完全阐明，其作用机制包括：①在
接种部位形成抗原贮存库，
使抗原缓慢释放，延长抗原在局部组织内
的滞留时间，较长时间使抗原与免疫细胞接触并激发对抗原的应答。
②增加抗原表面积，
提高抗原的免疫原性，
辅助抗原暴露并将能刺激
特异性免疫应答的 抗原表位递呈给免疫细胞。③促进局部的炎症反
应，增强吞噬细胞的活性，
促进免疫细胞的增殖 与分化，诱导细胞因
子的分泌。
4
几种常用的佐剂
4. 1
铝佐剂
铝佐剂
[2]
（
aluminum-containing adjuvants
）包括：氢
氧化铝佐剂
（
aluminum hydroxide adjuvant
）
和磷酸铝佐剂
（
aluminum
phosphate adjuvant
）两种。在使用过程中氢氧化铝以其本身的特点而使用更加广泛
.A1(OH)3
成本低、
使用方便，
是兽医生物制品生产 中应
用最广的一种佐剂，也是至今被美国食品和药物管理局
(FDA)
批准第
一个用于人类疫苗的佐剂。
在化学上氢氧化铝佐剂是以铝羟基形式存
在的，其羟基可以提供或接 受质子，从而表现为两性化合物。磷酸铝
佐剂不是单一的物质，
而是羟基磷酸铝复合物，
磷酸基团对羟基地置
换程度取决于反应物和沉淀的条件及其等电点，
商品磷酸铝佐剂的等电点是
5.0
，在
pH7.4
的溶液中成阴离子形式存在，是阳离子抗原 的良
好吸附剂。
铝佐剂是目前应用最为广泛的一类佐剂
,
已批准的 含铝佐剂疫苗包括
DTP
、
无细胞百日咳疫苗
DTP (DTaP)
、
b
型流感杆菌
(HIB)
疫苗
(
不是所
有的)
、乙型肝炎
(HB)
疫苗
,
以及所有的
DTaP、
HIB
或
HB
的联合疫苗
.
还包括甲型肝炎疫苗、莱 姆病疫苗、炭疽疫苗和狂犬病疫苗
.
铝盐佐
剂的问题是注射部位有轻度局部反应，< br>形成肉芽肿，
甚至发生局部无
菌性脓肿；可能对人、畜神经系统有影响；与弗氏完全佐剂
(FCA)
相
比，
铝盐佐剂在注射部位缓慢释放抗原物质的效应要弱得多，< br>因而活
性要比
FCA
低。
4. 2
弗氏佐剂
弗氏佐剂
,
即乳化的水油佐剂
,
分为弗 氏完全佐剂
(FCA)
和弗氏不完全
佐剂
(FIA)
。
FC A
是标准的诱生体液和细胞免疫佐剂
,
可诱导
Th1
型细胞
因子
;FIA
则是典型的只诱导
Th2
型细胞因子
,
诱生抗 体的佐剂。除少数
兽用疫苗使用
FIA (
如口蹄疫疫苗
)
外
,
很少用于动物免疫。
4.2.1 FIA
是一种将低引力和低黏度的矿物油与乳化剂以
3
～5
∶
1
的比例混合，
用时再与抗原等体积混合制成的贮藏型佐剂，
借助乳化剂制成油包水
佐剂，充分乳化后，
116
℃灭菌
30
m in
即成。其作用与铝佐剂相似，
不能诱发很强的细胞免疫，也不能诱发迟发型超敏反应
4.2.2 FCA
是在
FIA
基础上加一定量分枝杆菌或卡介苗制成 。每毫克
FIA
加入死
分枝杆菌或卡介苗
2
～
3mg
。虽然
FCA
尚有一定副作用，但其高度佐
剂活性是其他物质难于比拟的。
其作用机制是特异性刺激
T
细胞功能，
增强机体对胸腺依赖性抗原的应答，
还 可引起迟发型超敏反应，
促进
细胞免疫等，但它有黏稠，
能造成组织损伤等缺点，还可 能有致癌作
用。
4. 3
细胞因子
大量理论 和实践证明，
细胞因子对免疫应答的产生和调节具有重要作
用。
细胞因子一方面调节机 体的特异性免疫反应，
另一方面增强机体
的非特异性免疫反应，
并诱导机体产生有效的 免疫保护力，
尤其是对
免疫力低下个体具有十分重要的意义
[3]
。
细胞因子是免疫反应的强调节剂
,
作为佐剂的细胞因子包括
IL-1
、
IL-2
、
IL-3
、
IL-4
、
IL-5、
IL-6
、
IL-7
、
IL-10
、
IL- 12
、
IL-15
、
IL-18
、
INF-
γ、
GM-CSF
、
TNF-
α
、
TNF-
β< br>、
TCA-3
等。
实验资料显示
GM-CSF
、
IL -12
或
IL-15
等细胞因子可以大大增加基因疫苗的免疫效果
,
共同注
射基因疫苗和细胞因子表达质粒
,
其诱导产生的免疫反应 高于单独使
用基因疫苗组
[4]
。链球菌引发的肺炎是呼吸系统疾病的主要病原,
一种肺炎多糖交联疫苗对婴幼儿的保护率只有
50%~60%,
用
IL -12
作
为该疫苗佐剂
,
经
3
种肺炎病毒感染后
,
接种疫苗的小鼠存活率约为
75%,
未接种疫苗的对照组存活率为
0[5]< br>。可见细胞因子对免疫应答的
产生和调节具有重要作用。
白细胞介素
2
（
IL-2
）
可引起
T
细胞增殖和维持
T
细胞在体外的持
续增长，顾曾成为
T
细胞 生长因子（
TCGF
）
。同时
IL-2
可作用于多种免
疫细 胞，包括
T
、
B
淋巴细胞、巨噬细胞和
NK
细胞等，对免疫 应答具有
广泛的上调作用。
IL-2
也是迄今为止研究的最为透彻的细胞因子。
4. 4
脂质体
脂质体
(Liposome)是单层磷脂或由数层可溶性物质隔开的呈同心圆
状排列的连续多层磷脂所组成的脂质小囊
,
内含水相空间
.
它既是抗原
载体
,
也是免疫佐剂
.
由于其膜结构致密，
抗原不易漏出，
能长久的将
抗原传递给免疫细胞，促进抗 原对抗原提呈细胞的定向作用。
LIP
既
无毒性，
又无免疫原性以及在体内的 可降解性，
不会在体内引起类似
弗氏佐剂所引起的损伤，是一种优良佐剂。刘湘涛等报道用LIP
与禽
多杀性巴氏杆菌的主要保护性抗原荚膜多糖（
CPS
）配制的 疫苗比用
油乳剂、明矾及金黄色葡萄球菌免疫复合物为佐剂的效果好
。
Novasom es
是目前研制的一种新型脂质体样系统用于黏膜免疫，该系
统为非磷脂亲水脂分子，在体内稳 定性比常规
LIP
好，而且价廉、易
制备，是一种很好的免疫佐剂
[6]。
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