血友病A FVIII与免疫

2021年1月24日发(作者：储光羲)

在
A
型血友病
FVIII
免疫应答：
关于风险因 素的概述


堪机阿卡沙
.
戈什及
.
朽迈提
.
的蒂

线上发表于
2009
年
1
月
17
日

2009
年
Humana
公司新闻






抽象发展的抑制剂也许是最严重的并发症，凝血因子
VIII
（
FVIII
）更换治疗几乎可以排除高效的临床
A
型血友病患者的很大
努力的管理。因此，我们一直专注于改善
FVIII
抗体的形成的原因并
找到替代的 治疗方法。
几个患者相关因素已涉及到的风险抑制剂的发
展，
如种族，
FVI II
基因突变类型，
家族病史的抑制剂，
HLA
单倍型，
IL10< br>基因的启动子区域的多态性，肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性
的
α
基因，等等。 除了遗传决定因素，有几个非遗传因素主要包括治
疗喜欢的类型和特点用于治疗凝血因子浓缩物的纯度，
在初始治疗时
的年龄，初始剂量精矿，模式输液，手术，给药频率之前抑制剂的发
展，
和强度的治疗或定期预防。
在早期的炎症过程中童年是正在讨论
的环境因素，
以及免疫应答抗原、
无法改变的遗传风险和环境因素可
能增加或减少的抑制剂在个别病人的风险 。此外，还有其他的影响
FVIII
抑制剂的发展因素，例如压力原因，年龄，恶性肿瘤，感染 ，
妊娠，抗生素等。在这种情况下，抑制剂发生在没有血友病的和正常
血浆的
FVII I
水平。收购抑制剂的
FVIII
nonhemophiliacs
（抗体 ）造
成进一步的挑战治疗，
这往往伴有显着发病率和死亡率。
预后的情况
下，
自身抗体有关的潜在的疾病过程和被与高死亡率。
为了更好地了

1

解这些复杂的相互作用可能导致的发展预防措施，
以尽量减少抑制物
的形成 。
可改变的危险因素的抑制因子形成提供预测的关键，
也许是
防止在血友病患者中形成 的抑制剂。

关键词：
FVIII
抑制因子


A
型血友病



MHC
单倍型


预防措施



获得性血友病


介绍






抗体中和的促凝血功能
FVIII
，被称为抑制剂，在血友病中仍然
可能是最严重的并发症的凝血因子替代疗 法
【
1
】
。
这些患者中的各种
出血发作的频率和出血量的几 倍升级使管理变得极其困难
【
2
】
。
显然，
该抑制剂是治疗 因患病率的增加而增加
FVIII
血友病患者的治疗强度
浓缩物和重组
FVI II
在诱导这些患者的常规治疗方案。病毒灭活程序
介绍了溶剂的清洁剂和热治疗的浓缩物，其 中，在某些情况下，
有导
致形成新抗原，导致偶尔流行的
FVIII
抑制因子 【
3
】在整个血友病
患者的
HLA
不同的特点和基因构成。在发展中 国家因子浓缩物有节
制地使用间歇性，增加的趋势，发展
FVIII
抑制因子的外科手 术已被
报道【
4
】
。此外，开发的抑制剂在这些患者中并不相同。

FVIII
抑制
剂已被列为Ⅰ型或
II
型使用复杂的实验，
研究的时间灭活的
FVIII
的
过程和效果不同的抗体浓度。
异质性
FVIII
抗体已被证明抗原表位映
射和其他研究分类可能是重要的更好地了解抑制剂在体内的 行为
【
5.6
】
。


2

古 典贝塞斯达实验或新牛津分析评价
FVIII
抗体在临床上有用的，但
病理可能是不完 整的，因为有许多
FVIII
抗体，这有可能发展的血友
病患者没有显示任何潜在的破 坏性
FVIII;
然而，
这些可以通过酶联免
疫检测吸附法（
ELI SA
法）为基础的技术【
7
】测试频率的抗体也增
加了在最近几天，
在一些短暂的抗体的情况下，
频繁的评估可能不合
逻辑的患病率增加的抑制剂相比过去，
当抗体进行了评估他们被怀疑
是临床上的理由或之前外科手术。






在本文中，我们将尝试剖析各种因素，影响血友病发展的抑制
剂以及作为在
nonhemophilic
中的患者。


遗传因素在抑制因子形成中的作用







FVIII
抗体抑制出现在病程早期替代疗法，
它们发生在中位数为

9
至
11
天的时期【
8.9
】
。虽然大抑制剂发展的决定 因素是
FVIII
基因
突变，
但基因突变的遗传因素的作用在几项研究中已被 证实，
遗传因
素如种族，
家族史抑制剂和免疫响应基因可能影响的发生抑制抗体的血友病患者。


FVIII
基因突变


唯 一的
FVIII
基因中的常见缺陷严重血友病
A
内含子
22
和内含
子
1
倒位，发生在
30-50
％和
2-5
％ 的重症患者血友病
A
中【
10.11
】
。

3

其它重度血友病患者，
被检测到有不同的废话，
错义，
剪接位点突 变，
缺失
/
插入小
/
大。一般人都知道错义突变中度和轻度型的原因
【
12.13
】
。

在马尔默国际的兄弟研究（
M IBS
）中【
14.15
】
，七十九的家庭
（
69.9％）是一致的，要么全部，要么没有兄弟姐妹有一个历史的抑
制剂。
在
59
个家庭的抑制剂一致为
42.4
％，
相应数字为
74
个家庭内含子
22
倒位的分别为
63.5
％和
40.0
％。在两 个兄弟姐妹大基因缺失
的家庭有没有抑制剂历史。在
18
到
25
个和 谐的家庭（
72.0
％）的抑
制剂，抑制剂也相同的类型（高响应）
【
16.17
】
。一个具有挑战性的
观察抑制剂的患者是相对于它们的抗原决定基的抗 体的异质性数量
和它们的特异性
【
18.19
】
。
已经确定 ，
至少有
5
个抗原决定簇在
FVIII
分子构成最抑制剂的患者抗体 的目标。这些抗原表位位于
A2
，
A3
，
C1
，
C 2
结构域对应的功能性的结合位点的配位体的
FVIII
蛋白。
【
2 0
】
目前，
决定因素的这些抗原决定基的特性，
和随后的抑制剂效价是未知的【
21
】
。

抑制剂的遗传危险因素的重要性在几份报告中 已经指出的发展。
单卵双胞胎，
如果抑制剂的发展是纯粹由基因决定的显性的行为。
然
而，不和谐的双胞胎【
22
】这表明非遗传因素影响免疫响应。


家族病史抑制剂



4

抑制因子形成的风险 是较高的家庭提供抑制剂的家族史。
在一项
研究中由
Astermark
等。
在严重的血友病
A
的整体一致性家庭被发现
是
78.3
％（
195/249
）相比，预期数字为
68.0
％，
58.0
％使用抑制剂发
生率分别为
20
％和
30
％
【
22
】
。
较高的抑制剂已被观察到的发生率在
兄弟姐妹相比其他血友病患者亲属。
它已经假设，
由于每个部件的血
友病家庭都有相同的突变，
如果任何其他的遗 传因素发挥作用，
抑制
因子形成的风险应该是更大的血友病患者的抑制剂患者的兄弟姐妹
比他的扩展的血友病的亲戚（表兄弟姐妹，侄子，祖父，等）
。编译
所有的数据，
它 已经报道，
抑制剂的发展的风险血友病同级抑制剂患
者约为
50
％，
而一个大家庭成员的风险
10
％。
所有这些支持的假设，
即遗传因素以外的突 变有一个发展中的作用抑制剂。


种族


民族起源上抑 制剂的患者的影响形成由几个荟萃分析【
23
】
，已报道

【
24
】
,
严重血友病的患病率抑制剂患者一直是非洲裔和拉美裔血统
发现的高加索人的
2
倍以上【
25
】
。由于
FVIII
突变谱不的不同而不
同站比赛中，
观察到不同种族之间的差异主要归因于遗传变异的免 疫

反应的决定因素。
除了极少数的例外，
抑制抗体已发现的
IgG
抗体亚
型占主导地位的
IgG4
子类【
26.27
】
。

T
细胞是重要的体液蛋白质抗
原反应，
而事实上，
结 果发现表明诱导的体液免疫反应在箱子血友病
A
是
T
细胞依赖性【
2 8
】
。免疫响应对
FVIII
的相互作用是取决于不

5

同的
CD4 + T
细胞（
Th1
细胞，
Th2
和
Th3
的）特定的凝血因子
VIII
【
29
】
。无效的激活调节
CD4+
细胞大概的发展中起着重要的作用
FVIII抑制因子。在发展中的作用的
T
细胞
FVIII
抑制因子的事实，
进一步证实可诱导免疫耐受，患者的
FVIII
抑制剂。
T-
细胞的活化包
括两个步骤：第一，
FVIII
蛋白质分子被分散在的抗原呈递细胞，以
较小 的内吞囊泡肽，然后结合的
MHC II
类分子，以便浏览显示的表
面上的抗原提呈的肽细胞。

T
细胞 识别外来抗原由一个特定的
T
细
胞受体（
TCR
）
，对T
淋巴细胞。在第二步骤中，完整的
T-
细胞活化
发生通过的信号的数目 ，这是不特定于抗原。






TNF-α
是另一种重要的细胞因子【
30
】
，具有强效炎症和免疫
调节 功能，的基因多态性已与抗体介导的和其他病症【
31.32
】
。最广
泛的研 究基因多态性与病理生理学效果是双等位基因
TNFA-308G>
A
多态性的启动子区域，已强烈关联与
HLA
A1
，
B8
和
DR3
等位基
因【
33
】
。所造成的影响
TNFA-308G> A
基因多态性对各种疾病有一
直争论不休，
因为细胞因子很 少表现在隔离的效果，
而是在复杂的监
管网络的机制，
这种多态性可能会影响患者的免 疫应答血友病，
还有
待进一步评估。然而，它是，诱人相信，
TNFA
变种将 是有益的标记
为推定抑制剂的发展的风险。
目前的研究结果，
与家人一起数据抑制剂一致兄弟姐妹中携带有相同致病突变和最近
IL10G
与的抑制剂，
意味着抑制 剂的发展是一个多基因的复杂的过程，
在一定程度上，
可
以是受环境因素的影响。


6

主要组织相容性复合体

有几种
MHC
位点的作用的报告抑制因子形成，
特别是
II
类分 子。
没
有已经与任何的
DR
亚型特定关联观察到许多人的研究【
34
】
。在抑
制剂的研究患者与
noninhibitor
的患者中，弱 与
DQA1* 0102 DQB1 *
0602
观察到【
35.36】
。在另一项研究中，它表明，
DR15
和
DQB0602
更 频繁的患者与本比那些没有抑制剂的抑制剂，这是称为
“风险”等
位基因，而
DR13
和
DQB0603
说是保护。在由
Astermark
等人的研究，没有一致的关联同胞的
MHC
Ⅱ类等位基因与无抑制剂的对进行
了观察。但是，
这些研究的一个主要弱点是，
他们没有考虑分子缺陷。
因此，虽然
MHC
系统已被认为是一个强有力的候选人对抑制剂的遗
传倾向，到目前为止，
研究没 有确认自己的角色。据推测，并非所有
的血友病患者发展抑制剂，因为它们不具有正确的组合的
MHC
和
FVIII
基因缺陷。增加的兄弟姐妹之间的关联抑制剂的发展是这大概是由于，同胞更可能的事实共享相同的的
FVIII
基因缺陷和
MHC
单
倍型。



相关治疗的因素


中抑制 剂的流行病学的系统评价
A
型血友病研究不同的
FVIII
的影响

产品上的抑制因子形成
【
37
】
。

62
例与同品牌的高纯度
plasmaderived
治疗血管性血友病因子
FVIII< br>（
pFVIII
）
(VWF
）
，全长
86
例 患者治疗


7