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分子遗传学

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-24 10:32

危险游戏 总裁十恶不赦-

2021年1月24日发(作者:温兰子)
医学分子遗传学最新进展

医学分子遗传学最新进展


摘 要
:
医学分子遗传学的发展远迟于孟德尔的发现。常见疾病的遗传结构是决定不同基
因 变异导致健康或疾病的重要因素。
医学分子遗传学就是把这些遗传学研究应用于医学
,
并形成众多的交叉。这不但推动了现代医学的发展
,
而且促进了传统的症状医学向真正
的预防医学的转变。


关键词
:

医学

分子遗传学

基因变异

常见疾病


0
引言

医学分子遗传学
(MedicalMolecular g enetics)
是在人类遗传学基础上
发展起来的一门新兴学科。
它运用分子生物学 技术
,

DNA
水平、
RNA
水平及
蛋白质水平对 人类遗传性疾病或疾病的遗传因素进行研究
,
揭示基因突变与
疾病发生的关系
,
建立在分子水平上对遗传性疾病和遗传相关性疾病的预
防、
诊断和治疗的方法。医学分子遗传学的研究对象不仅包括传统的遗传病
,
而且还包括各种与遗传因素有关的人类 常见疾病。
如获得性体细胞遗传疾病
(
肿瘤、心血管疾病、糖尿病、自闭症等
)
以及各种感染性疾病
(
乙型肝炎、
艾滋病等
)

近年来医学分子遗传学向系统研究方向发展
,
兴起了以全基因组
为背景的疾病与基因型 相关性研究的热潮
,
这个热潮包括了全基因组相关研

(Genome- wide associationstudy)
和个体基因组
研究
(Personal genome
re- search),
成为
2007
年国际上公认的生命科学两大突破性进展。


1

医学分子遗传学发展史

医学分子遗传学借助于现代 生物学的研究方法
,
在遗传学理论和广泛采
用分子生物学实验方法的基础上发展起来的 。
人类遗传学研究中获得的每一
新的成就都非常迅速地应用于研究人类的疾病
,
因而医学分子遗传学近年来
医学分子遗传学最新进展

得以突飞猛进。
所以 首先回顾遗传学的历史必将有助对医学分子遗传学发展
的了解。



“种豆得豆”

“孩子长得像爸妈”等是长期以来人们都知道的遗传现象
,
是孟德尔
(GregorMendel)

1865
年的豌豆研究报告中首先 科学地解释了人
们习以为常的现象
,
而奠定了遗传学的基础。但是孟德尔的遗传学说未 被及
时认识
,
直到
1900
年孟德尔逝世
16
年后
,
他的遗传学说才又被人们重新发
现。
1911

,
摩尔根
(Margan)
的果蝇实验证实了孟德尔的结果。他的杰出研
究确认染色体 就是基因的载体
,
他和他的学生还推算出了果蝇各种基因的染
色体上位置
,< br>并画出了果蝇的
4
对染色体上的基因所排列的位置图
,
基因学说
得以诞生。
从此遗传学结束了仅凭逻辑推理时代
,
重大发现接踵而至
,成为
20
世纪最重要的学科之一
,
生物学的研究重心也逐渐移向遗传学领 域。

在摩尔根的工作以前
,
科学家已经在不懈努力企图找到基因的物质基< br>础。
1868

,
年轻的瑞士医生
FriedeichMie scher,
从细胞核中分离出一种新
型的化合物。他把这种化合物称为“核素”
,< br>
今天我们称之为核酸。很长一
段时间内人们未能注意到基因与核酸之间的关系。
1944

,
核酸研究得到长
足的发展
,
美国科学家Avery
在那年成功地借助于核酸将遗传性状从一种细
菌移至另一种细菌
,他用这个实验证明基因即由核酸构成。
Avery
的发现标志
着一个新的科学分支 的建立
,
这新学科后来被称为分子生物学
,
并且至今一
直使用生物化 学方法研究遗传物质。
1952

AlfredHershey

M artha
Chase
利用病毒证实
,
传递遗传信息的是
DNA< br>而不是蛋白质。

医学遗传学早期受孟德尔、摩尔根经典遗传学的指引
,
对遗传病的来源
及传递方
式作了
朴实
的描述
。它的
发源可
以追溯

1902

,

国医生
Arch i-bald
Garrod




Garrod










(S.t
Bartholomews' Hospital)
著名的内科医师。他谙熟当时 刚刚兴起的生物化
学和处于萌芽时期的遗传学
,
并率先提出遗传缺陷导致遗传疾病的观 点。
1896

, Garrod
开始研究罕见病黑尿症
( alkap-tonuria),
患者由于缺乏尿
黑酸氧化酶而尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸,
直接由尿中排出而成黑尿。当时
Garrod
在深入研究后推断
,黑尿症不是通常人们认为的细菌感染疾病
,
而是
一种先天性失调病症。他认为黑尿 症病人的患病现象符合孟德尔
1865
年通
医学分子遗传学最新进展

过豌豆实验提出的隐性遗传的模式。
1902

,
他宣讲了他的研究结果并 于次
年出版了专著。
1931

,
他又出版了《先天性疾病因素》< br>。然而
,Garrod
关于
遗传物质控制体内特殊蛋白质的直接作用的研究直到
20
世纪
50
年代才被人
们理解。因而后人称他是先天代谢疾病研究 之父
,
也是医学分子遗传学的创
始人。

镰刀状红细胞贫血
(Sickle-cellAnemia)
可能早在
184 6
年就被描述
,

时发表在
Southern Journal ofMedicalPharmacology
的个案报道“
Case
ofAbsence of the Spleen
”中提及的病理解剖所见很可能是镰刀状红细胞
贫血。五十年后
,
1910
年美国内科医师
JamesB.
Herrick
正式报道 了芝加哥
首例病例
,
在接着三例后续报道后于
1922
年正式命名为 镰刀状红细胞贫血
(Sickle- cellAnemia)

1949
年著名的量子化学家
Linus Pau ling
和他的同
事等在
Science
杂志发表了“
Sickle CellAnemia, aMolecularDisease
”的
文章
,
报道了在镰形细胞贫血病患者血液中发现了变异的血红蛋白
HbS,
并由
此得出了镰刀 形红细胞贫血症是分子病的结论
,
第一个提出“分子病”的概
念。
镰刀形细胞 贫血症是一种包括了由突变基因决定的血红蛋白分子的变异
,
即在血红蛋白的众多氨基酸分子中
,
如果将其中的一个谷氨酸分子用缬氨酸
替换
,
就会导致血红蛋白分 子变形
,
造成镰刀形贫血病。
接着
,
1956

Vernon
Ingram
等又进一步证实了
HbS
的结构异常
,
即在患者中构成血红蛋白的
β

6
位氨基酸是缬氨酸
,
取代了正常者血红蛋白中这个位置上的谷氨酸。至
今全世界陆续检出的血红蛋白
(hemoglobin beta)
编码基因变异已有
400

种。

1959
年以后
, Jerome Lejeune
发现唐氏综合征
(Down

s syndrome)

由于人体的第
21
对染色体变异造成的。唐氏综合征是人类最早发现的因染









,















(


Klinefelt er

s
综合征
)

Turner
综合征
(45,XO
等染色体改变
)
等性染色体
异常疾病
,
标志着 临床遗传学的建立。

遗传学的知识很快被运用于医学临床
,
人类历史上第一 次遗传性疾病的
普查是美国
Buffalo
儿童医院
RobertGuthr ie
医生领导的新生儿苯丙酮尿症
(Phenylketonuria,
简称
PKU)
检查。这是先天代谢性疾病的一种
,

1934

医学分子遗传学最新进展

由挪威的
Folling
医生首次报告。
本症是由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸
羟化酶
(PAH)
缺乏
,
从 而引起苯丙氨酸
(PA)
不能转化为酪氨酸而蓄积在体内
,
引起中枢神经系统 的损伤。同时导致酪氨酸、多巴、肾上腺素、黑色素等生
理活性物质的合成障碍
,
引起 一系列的病理改变。这次普查
1961
年开始
,
1967
年结束< br>,
检查对象涉及美国当时
36
个州的儿童。

亨廷顿病
(Huntington
s'
Disease,HD)
是一种以肌肉不规则震颤和精神
障碍为特征的神经元变性疾病
,
病情呈进行性发展,
预后差。
1983
年将亨廷顿
疾病的遗传标记定位到人的
4< br>号染色体上。此后
10
年里
6
个研究小组的
58
名科 学家共同努力
,
最终于
1993
年确定了
Huntington疾病基因在
4
号染色

4p16. 3
位置。

1986
年波士顿
儿童医
院的研究
人员采
用基因定
位克隆
(Positional
cloning)
技术确定了慢性肉芽肿病
(chronic granulomatous disease, CGD)



X



Xp21



















(duchennemuscular
dystrophy ,DMD)
和视网膜母细胞瘤
(retinoblastoma)

遗传性疾 病的基因及其定位。

20
世纪
80
年代以来对高血压、哮喘、Ⅱ型 糖尿病、肥胖、精神病、癌
症、神经与肌肉退行性变疾病、心血管疾病、脑血管疾病等人类常见病的广< br>泛研究证实
,
它们无一不与遗传因素密切关联
,
因此确定人类常见病多 属于
数量性状遗传的疾病。
遗传学家与医学家的合作使得一大批疾病从分子水平
得以阐 明
,
并迅速在基因定位、基因诊断及产前诊断以至基因治疗方面取得
丰硕成果。
特别是人类常见疾病的遗传学研究使得人类能够从基因和环境的
相互作用角度重新认识疾病的发生发展 机制。

我国医学分子遗传学的实验研究工作开始于
60
年代。
19 62
年项维、吴
旻等首先报告了中国人的染色体组型
,
标志着我国人类细胞遗 传学的开始。
在生化遗传学方面
,
当时已对血红蛋白病和红细胞葡萄糖
6-< br>磷酸脱氢酶
(G6PD)
缺乏症开展了实验性研究
,
标志着我国生化遗 传学的萌芽。此后相当
长一段时间
,
我国医学遗传学停滞不前。
直到
1979
年底我国召开了第一次人
类和医学遗传学论文报告会后
,
医学遗传学 才得到迅猛发展。部分医学院校
已将医学遗传学列入必修课或选修课
,
各地开办了各种 形式的临床医生培训
医学分子遗传学最新进展

班。在原来的工作基础上又开展了先天 性代谢缺陷、免疫遗传学、肿瘤遗传
学、眼遗传病、神经精神遗传病、酶和蛋白质多态性、群体遗传学、 遗传咨
询以及诱变剂检测等工作。
80
年代后期
,
分子细胞遗传学领 域有了快速的发
展。现在我国生化遗传学已大步跨入分子遗传学行列。在分子代谢病的突变
性质 、产前基因诊断、癌基因和肿瘤抑制基因的研究、分子生物学技术的广
泛应用
,
以至基 因治疗等方面都取得可喜的成果。
90
年代参与了国际人类基
因组计划
,并开展了新致病基因的克隆研究。
我国的疾病种类众多
,
遗传资源
丰富< br>,
深信我国的医学分子遗传学必在世界占有一席之地。

数十年来医学的飞速发 展离不开生物学、物理学和化学等基础学科
,

及材料、计算机、精密仪器等工程学科 的发展
,
尤其以生物科学对医学的影
响最为直接和深刻。
而遗传学作为近代生 物学的基石对医学所做出的巨大贡
献则在医学分子遗传学令人振奋的进步中得到充分的体现。
分 子遗传学与医
学的交叉诞生了医学分子遗传学
,
人类基因组计划的完成以及后续的功能 基
因组学的进步成为医学分子遗传学的重要基础之一。
分子生物学的新研究技
术及新知 识的引入加深了对疾病的致病机制及疾病的诊断、
预防及治疗的认

,
医学分 子遗传学自诞生之日起
,
已经成为遗传学和医学领域里最为活跃
的学科之一。


2

医学分子遗传学主要研究内容

在遗传学科中
,
人类遗传学
(human genetics)
是探 讨人类遗传性状的科

,
研究人体各种性状及其变异的遗传现象及物质基础。而医学分 子遗传学
则是从基因出发、在细胞、个体和家族群体的层面研究各种与人体健康和疾
病有关的遗 传特征及其表型
,
病理性状的遗传规律及其物质基础
,
从而提供
人类 疾病的诊断、治疗、预防的科学根据。在医学分子遗传学中
,
最重要的
步骤是发现与疾 病有关的基因及其变异
,
从分子水平实现诊断、治疗和预防
这些疾病的目标
,
并为相关人群提供必要的医学分子遗传学咨询。



日益增多的科 学证据表明
,
几乎所有的人类疾病都与基因有关
,
因此医
学分子遗传 学延伸到几乎所有的人类疾病。按基因与疾病表型间的关系
,



病可

分为
单基
因病

多基
因病

获得
性基
因病

类。
单基


医学分子 遗传学最新进展

(Monogenic
disease;
Single
genedisorder)
是指单一基因突变引起的疾病
,
符合孟
德尔
遗传
方式
,

以称为
孟德
尔式
遗传< br>病。
多基因

(Polygenic
disease)
是指 疾病的许多表型性状由不同座位的多个基因与环境因素协同
决定
,
而非单一基因的作用 。
因而呈现数量变化的特征
,
故又称为数量性状遗
传性疾病。而获得性基因病 是病原微生物基因与人体基因相互作用的结果。
另外
,
线粒体基因突变可以导致线粒体 基因遗传病
,
随同线粒体传递
,
呈细胞
质遗传的特征。体细胞遗传病 是以体细胞遗传物质突变为直接原因的
,
所以









,





也属





病。




(Chromosome
disease)仍然属于医学分子遗传学的范畴。由于染色体的数目
或形态、
结构异常引起的疾病
,
通常分为常染色体病
(Euchromosome
disease)
和性染色体病
(Sex Chromosome disease)
两大类。



现代遗传学的巨大进步给医学分子 遗传学注入了新的内容
,
同时也对医
学分子遗传学提出了许多新的研究课题
,
主要有以下几个。

2. 1
人类疾病相关基因及其变异的研究















,







(Human
Ge-nome
project)
揭 示了人体遗传物质的全部核苷酸序列。
但是当我们阅读这个由
30
亿对核苷酸代码组成 的序列时发现要理解这些序列所代表的意义还需要付
出更艰巨的努力。已经确定编码蛋白质的基因序列仅 占整个基因组序列的
5%
。因此为了有效地发现在医学上有重要意义的基因
,
首先必须确定基因及
其在染色体上的位置
,
确定基因的表达调控元件
,
由此绘制出人类基因定位
图。在此基础上才有可能找出与疾病有关的基因和基因突变
,
进一步研究这
些基因如何通过指导蛋白质的合成来实现其正常或异常的功能。
同时还必须了解基因的转录和剪接的规律、基因编码蛋白质的多样性、蛋白质翻译后修
饰的方式等对这些基因功 能的影响。简而言之
,
只有了解了基因的结构、功
能及其调控方式才能真正理解它们与 人类疾病的发生、发展、预后的内在联
系。这对阐明人类疾病的分子机制和遗传方式
,
疾病的预防、诊断、治疗
,

传咨询及产前诊断等都极为重要。
近年来
,
以家系材料为对象
,
以连锁分析为
基础的疾病相关基因定位克隆技术(positional clo-ning)
的进展大大加快
了对疾病相关基因的确定< br>,
无疑将有力地推动医学分子遗传学的发展。

医学分子遗传学最新进展

由于分子生物学理论和技术的发展
,
确定 了许多单基因遗传病的致病基

,
以及它们的突变和表达调控异常。但是发现致病基因 仅仅是理解特定疾
病发生机制的第一步
,
还必须深入研究基因的功能以及病理状态下功 能异常
所导致的表型变异。这就需要从蛋白质水平加以研究。例如目前已经发现了
6 000< br>多种单基因病和性状中
,
大多数还没有在蛋白质
(
包括酶分子
)
水平证
实其发生机理。

对动脉粥样硬化、肿瘤、精神分裂症、糖尿病等常 见多基因复杂性疾病
来说
,
单一的蛋白质编码基因研究则远远不能揭示疾病发生发展的 分子机理
,
而需要从多个基因着手进行较为系统的探索。例如特定的酶反应途径、细胞
内信号转导途径、蛋白质分子间的相互作用网络等
,
这方面的分子水平研究
仍在起始阶 段。
同时环境和营养因素在多基因复杂疾病的发生中有着重要的
作用
,
因此研 究它们对基因功能的影响也是不可忽略的方面。
目前
,
遗传性疾
病研究的焦点 已经从相对简单的单基因疾病向复杂的多基因疾病转移。
这些
都将有助于我们寻找更多有效的常 见疾病预防和诊断方法、
准确地判断疾病
的预后和个体药物反应
,
发现新的靶 向性治疗药物
,
对疾病采取有针对性的
治疗。

在常见疾病中
,
肿瘤分子遗传学的研究一直是全世界生物学家与医学家
最关心的课题。肿瘤是危害人类健康 的常见疾病
,
也是一类多基因复杂性疾
病。对癌基因
(Oncogene)< br>、肿瘤抑制基因
(Tumor Suppressor gene)
以及肿
瘤转移基因
(Metastatic gene)
和肿瘤转移抑制基因
(Non-metastatic gene)
的发现 及深入研究
,
无疑是对肿瘤的发生、恶性转化、转移的重大突破。但
是大量的研究证实 涉及重要的生命活动的基因大多与肿瘤有关。
例如细胞分
裂期相关基因、细胞凋亡相关基因、细 胞的运动相关基因等
,
而对这些基因
的综合研究将为肿瘤的防治奠定基础。

由此可见
,
要弄清疾病或病理缺陷的分子机制
,
首先要弄清楚异常的 基
因产物是如何引起临床症状。对基因产物进行深入研究
,
然后设法分离相关
基因
,
对基因进行序列分析
,
找出基因缺陷所在。随着重组
DNA< br>技术的应用、
DNA
顺序上多态性的发现、限制性片段长度多态性
(Restr iction Fragment
Length
Polymorphism,
R FLP)








(S ingleNucleotide
医学分子遗传学最新进展

Polymorphism, SNP)
分析方法的建立
,
人类的遗传分析就 可以直接从
DNA

平上着手
,
而且更为方便和准确。与人类所含有 的十余万种蛋白质相比
,DNA
的单核苷酸多态性远为常见
,
可以用作疾病的 相关分析
,
而且检测方法也较
简单
,
基因定位更加精确。

目前全世界共发现
2 000
余个与人类疾病有关的基因
,
其中有
1 500

个 已用于临床诊断和常见疾病的遗传风险预测。
我国批准用于临床诊断或疾
病遗传易感性的基因种 类仅几十个
,
不到美国的
3%
。当然由于黄种人遗传背
景与白种人不 尽相同
,
不能完全照搬国外的诊断标准。
因此
,
开展黄种人基因与疾病关系的基础和应用研究显得意义非凡。

2. 2
疾病的表观遗传学研究



除了隐藏在
DNA
序列之中的传统意义遗传信息外
,
近年来
,
科学家们发现
了大量隐 藏在
DNA
序列之外更高层次的遗传信息。
DNA
序列的变异确实是疾
病的基础
,
但是许多研究发现在
DNA
序列不发生变异的情况下的疾病发生 机
理。
基因的
DNA
序列没有发生改变的情况下基因功能发生了可遗传的变化 导
致了病理性表型即疾病
,
它不完全符合孟德尔遗传规律的核内遗传。目前认

,
这些高层次基因组信息主要包括非编码
RNA(non- codingRNA)

DNA
甲基

(DNA
methyla-tion)




(histone)












(epigenetic
information)
。由此我 们可以认为
,
基因组含有两类遗传信息
,
一类提供生命必需蛋白质的模板,
称编码遗传信息
;
另一类是表观遗传学信

,
它提供 了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。表观遗传学
(epigenetics)
是 研究在不改变
DNA
序列的情况下基因表达发生改变的机制
,
以及这种改变在 有丝分裂和减数分裂过程中如何遗传给子代的。

近年来
,
人们对肿瘤发生发 展的认识已经不限于染色体变异和基因突变
这个机理
,
表观遗传调控与肿瘤的关系日益 受到重视。过去一直认为肿瘤与
基因突变有着密切的关系
,
研究者发现了许多促进肿瘤 发生的癌基因和抑制
肿瘤形成的肿瘤抑制基因中的突变。
但最近
10
多年来< br>,
通过对
DNA
甲基化模
式的研究
,
人们发现许多种 类的癌细胞都有着异常的
DNA
甲基化行为
,
肿瘤抑
制基因常常被过 量地甲基化而导致失去活性
,
而基因的
DNA
序列并不发生变
化。由 此种种
,
科学家意识到
,
“表观遗传修饰”也是细胞癌变的一个重要原
医学分子遗传学最新进展

因。
从基因序列变异与表观遗传因素的结合来探索肿瘤这 种多基因复杂性疾
病发生的机理
,
可能对正确认识癌症等人类重大疾病具有更为重要的 意义。

越来越多的研究表明
,
一个细胞的
DNA
甲基化形 式大致代表了该细胞表


征的
蓝图

组蛋
白氨< br>基
端修
饰涉
及乙


(acetylation)< br>、甲


(methyla-tion)
和磷酸化
(phos phorylation)
的复杂组合方式
,
构成了
“组蛋




(histone
code),







染色





(chromatin
remodeling)
与基因表达密切相关。非编码
RNA(non-coding RNA)
可能通过
RNA
干扰
(RNA interference)
机制调节影响其它基因的活性
,
蛋白质分子间
的相互作用在信号转导途径与基因组层 面对基因功能的调节作用
,
叶绿体
(chloroplast)
和线粒体(mitochondria)
的基因组可能也参与了表观遗传调
控机制。这些信息表达和 传递的交叉组合和相互调节
,
极大地丰富了遗传密
码的信息贮存量。同时随功能基因组 学和蛋白质组学的发展
,
人们逐渐认识
到蛋白质空间结构的特异性和重要性。
因而基于蛋白质和酶的空间结构特异
性决定其作用物、产物的特异性
,
于是有人提出“ 空间密码”的理论
,
认为蛋
白质分子的结构与修饰的模式也能体现并传递核遗传信息< br>,
谓之“蛋白质遗
传”
。此外
,
尚有“糖密码”
(s accharide code or glycome)
的报道等。这些
都提示
,< br>遗传信息并非仅仅是中心法则所说的
DNA
信息大分子中的一级序列
,
大分子“构型”
(conformation)
本身也是一种信息
,
而且可以 是一种遗传信
息。
因此
,
表观遗传学概念似乎就应该随着遗传信息范畴的扩大 而有所拓展。
但是表观遗传学研究的内容还是属于总的遗传学范畴
,
或许可以这样认为
,
经典遗传学与表观遗传学是现代遗传学的两大支柱。

2.3
疾病的系统生物学研究


系统生物学
(Syste msBiology)
是研究一个生物系统中所有组成成分
(

因、
mRNA
、蛋白质等
)
的构成
,
以及在特定条件下这些组分间的相互 关系的学
科。也就是说
,
系统生物学不同于以往的实验生物学仅关心个别的基因和蛋< br>白质
,
它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。显然
,< br>系统生物学是以整体性研究为特征的一门学科。

多基因病涉及多个基因的效应以及环境 因素的综合作用
,
可以看成是一
个复杂的系统。用系统生物学的方法首先对多基因病的 组分
(
基因、
mRNA

危险游戏 总裁十恶不赦-


危险游戏 总裁十恶不赦-


危险游戏 总裁十恶不赦-


危险游戏 总裁十恶不赦-


危险游戏 总裁十恶不赦-


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