马来酸依那普利合成工艺的设计说明书

2021年1月22日发(作者：王文通)
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马来酸依那普利合成设计

1
产品简介

1.1
中英文名称，分子式，结构式

中文名：马来酸依那普利

别名：
苯丁酯脯酸，
苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，
益压利，
悦宁定；
MSD
，
Renitec 化学名：
N
-[(S)-1-(
乙氧羰基
)-3-
苯丙基
]-L-
丙氨酰
-L-
脯氨酸（
Z)-2-
丁烯二酸盐

英文名：
EnalaprilMaleate
分子式：
C
20H
28
N
2
O
5
·
C
4
H< br>4
O
4

结构式：





1.2
物化性质

物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭 ，微有引湿性。在甲醇中易溶，
在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品， 精密称定，
加甲醇制成每
1mL
中含
10mg
的溶液，
依法 测定，
比旋度为
-40
°至
-44
°。
m.p.143~1 44.5
（伴有分解）
。
pH
（
1%
水）
=2.6
。
pKa1
（
25
℃）
=3.0
，
pKa 2
（
25
℃）
=5.4
。

化学性质：偶见尿素氮 、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白
细胞减少或血管神经性水肿
(
尤 其发生于喉部者
)
需立即停药。与利尿药同用可致严
重低血压，用本品前停用利尿药或 增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿
药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高 。本品与锂同用可致锂中
毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增 强，
故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿
药或补钾 制剂合用。
























精心整理



学习帮手

有机合成工艺设计


1.3
用途

本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利 拉
(Enalaprilat)
。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量 ，造成全身血管舒张，引起降
压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成 它的有效代谢物
-
依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约
68%
被吸收， 与食物同服，不影响它的
生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后
3. 5
～
4.5
小时，
依那普利拉血浆浓度可达峰值，
半衰期为
11
小时，
肝功能异常者依那普利转变成依
那普利拉的速度延缓，依那普利给药
20
分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药
物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天 后，依那普利拉与血管紧张素转换酶
结合达到稳态，最终半衰期延长为
30
～
35
小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重
肾功能不全病人（肌酐清除率低于
30m l/min
）可出现药物蓄积，本药能用血液透析
法除去。

1.4
应用前景分析

临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压
50
例，
所有患者治疗前
停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日
3
次血压和心率的平均值做为治疗前
的血压及心率，
用药后每日测血压
2< br>～
3
次，
取疗程最后
3
天血压的平均值作为治疗
后血 压。
所有病人依那普利用
5mg
，
2
次／日，
硝苯地平缓释 片
10mg
，
2
次／日。
2
～
3
周调整药 物剂量使血压达到理想水平
(150
／
90mmHg)
。
4
周为
1
疗程。治疗前后检
查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果 显示，本组
50
例，显
效
28
例，有效
20
例，无 效
2
例，总有效率
96%
。用药过程中其中头痛头晕
3
例，
干咳
2
例，恶心
1
例，乏力
1
例，持续
1
～
2
周自行消失。本品用于治疗各期原发性
高血压。肾血管性高血压。各级心 力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高
生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预 防左心室功能不全病人冠
状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致 的
住院。


2

有机合成工艺设计












2008
年
4
月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病 已成
为我国首位死亡原因。根据中国
MONICA
最新发表数据：我国脑卒中仍以每年
8.7%
速率增长；每年因脑血管病的总支出约
200
亿元。
在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和
Hcy
升高排在前两位，二者在导致脑
卒 中发生上具有协同作用。采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国
脑卒中最经济、有效的措 施。文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优
于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药 。所以，马来酸依那普利具有很大
的发展前景。

2
合成方法：

2.1
合成方法
(
一
)
——催化加氢缩合法

（
1
）合成基本原理

用
3-
苯甲酰丙烯酸乙酯和
L-
丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以
Pt/C
催化加氢
还原合成< br>N-[(S)-1-(
乙氧羰基
)-3-
苯丙基
]-L-
丙氨 酸，改进了其合成工艺，避免了
使用高毒的氯甲酸酯，
同时用双
(
三氯甲基< br>)
碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷
/
六氯乙
烷的配合物或剧毒的光气进 行酰氯化，
最后与
L-
脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，
即马来酸依那普利 。

3

有机合成工艺设计


CH
3
SO
3
H
CH
3
CH
2
OCOCHNH< br>2
SO
3
H
（
1
）






（
2
）







（
3
）







（
2
）合成所需要的原料

CO
O
C
2
H
5
C
H
2
CH
2
C
H
N
H
C
H
C
OO
H
C
H
3
C
O
O
E
tC
H
2
C
H
2
C
H
C
HC
H
2
O
N
C
H
3
CH
2< br>OH
+
NH2CHCOOH
+
CH
3
CH
3
COCHCHCOOC
2
H
5
CH
2
OCOCHN H
2
SO
3
H
CH
3
COCH
2
CHNHCH
2
CH
2
OOCH
2
COOC
2H
5
+
CH
3
C
H
O
O
H< br>C
H
C
O
O
H
B
T
C
H< br>O
O
C
H
2
C
顺丁烯二酸酐、苄醇、
L-< br>丙氨酸、对甲苯磺酸、
L-
脯氨酸、苯、四氢呋喃等
(
均
为化 学纯
)
、双
(
三氯甲基
)
碳酸酯
(
工业品
)
、乙醇、三乙胺、
双
(
三氯甲基
)
碳酸酯、丙< br>酮、
NaOH
、
L-
脯氨、乙二酸、盐酸、无水
MgSO4< br>、乙酸乙酯

（
3
）生产工艺

在
1000 mL
烧瓶中加入
140mLTHF
和
28g
氢化物
(4)< br>，
滴加
120mLTHF
和
1716g
双
(
三
氯甲基
)
碳酸酯的溶液，室温搅拌
1h
，然后加热至
5< br>℃，反应
3h
，减压蒸馏
THF
至
4

有机合成工艺设计


完全蒸干，加入
300mL
丙酮，搅 拌溶解。
100mL
水，
4gNaOH
，
12gNa2CO3
，
13gL-
脯
氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至
-5
℃，滴加 上述丙酮溶液，滴毕后反应
1h
，加
36%
的盐酸酸化至
pH=41 5
，
减压蒸丙酮，再加
6mol/L
盐酸调至
pH=4
，加 入
300mL
乙
酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加
2g
无 水
MgSO4
干燥，减压蒸馏，产品
用
12g
顺丁烯二酸和
200mL
乙酸乙酯在
-5
℃结晶，
然后过滤，
真空干燥得白色晶体 ，
G=70%
，分析
:mp=142~145e
，
[a]:-40~ -44b
，含量
HPLC99%
。

（
4
）工艺流程图







L-
丙氨酸苄
酯对甲苯磺
酸盐

3-
苯
甲
酰
丙
烯
酸
乙
酯

缩合

Pt/C
催
化
加
氢
还原

TM
（
5
）表征方法

（
1
）将合成的 产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，
m/z(M+1):493
，确
证相对 分子质量为
492
。

(2)
）红外：
.IR(T
，
cm-1):3425(N)H)
，
3310(O)H)
，
298 2(C)H
，
CH3)
，
1713(C=O)
，
1584< br>，
1440(
芳环
C-H)
，
特征峰明显。
—
NH
：
3425cm
-1
—
CH
：
3000~2 800cm
-1
（
2982cm
-1
）

—
OH
：
1500~1260cm
-1
（
3310cm
-1
）







参考（红外）
：

5

有机合成工艺设计


-OH
：
1500~1260cm
-1
-CH
：
3000~2800cm
-1
C=O
：
1850~1600cm-1

（
3
）核磁：
H)NMR:(10-6):1133(3 H
，
)OCH2CH3);1157(3H
，
)CH3);2105(2H< br>，
-CH2);410(1H
，
PhCH2CH2CH-)4126(2H，
)OCH2CH3);614(2H
，
)CH=CH);7137(5H
，
-Ph)
。

基团名称化学位移基团名称化学位移

NH
2
6.0 OH 2.0 CH 8.38
H 3.7
；
3.65
；
6.03
；
3.91
CH
2
3.79
；
3.54 C-O 3.7
（
4
）
.
元素分析
:C
，
581 6%;H
，
616%;N
，
517%
，与理论值偏差在
1%
以内。

（
5
）单晶
X
射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒
=0
．
30mill
，晶体与
CCD
探测器距离
d=45mm
，管压
45kV
，管流0
．
88mA
，∞与
1c
扫描方式。

实验
结
果
分
析
表
明
，
该
晶体
属
单
斜
晶
系
，
空
间
群为
P2l
，
晶
胞
参
数
为
a=11．
229(5)
，
b=6
．
654(3)
，
e =17
．
849(8)A
，
p=105
．
579(1ly< br>，
晶
胞
体
积
V=1284
．
6(10)Aa
，晶胞内分子数
z=2
，晶体密度为
1
．
2739
／
cm3
。最终确定不对称
单元化学计量式为
C20H28N20s
，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品
应具有旋光活性。经计算晶体结构的
Flaek系数为
0.1(3)
，获得分子其绝对构型。
该样品在结晶状态

下依那普利与马来酸分子以
l
：
1
比例存在。

(6)
熔点表征

实验条件：升温速率为
1
℃／
m in
。取样品适量，按
2010
年版中华人民共和国
药典方法测定”
I
。测得初熔温度
126
．
6
℃，终熔温度
127
．
4
℃，熔程较短，说明
甫
4
各得到的样品为纯晶型样品。

（
6
）产率计算、成本核算

该合成工艺用
Pt/C
催化加氢还原制备
N-[(S)-1-(
乙氧羰基
)-3-
苯丙基
]-L-
丙
氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用双
(
三氯甲基
)
碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯
6

有机合成工艺设计

< br>基磷
/
六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。

反应一的收率
G=88%
，反应二的收率
G =92%
，反应三的收率
G=95%
，依那普利与
马来酸比例约为
1
：
1
，产品总收率约为
77%
，成本核算约为
740
元
/1000g
。

2.2
合成方法
(
二
)
——酯化法

（
1
）合成基本原理

由肉桂醛制得
(+)a
一羟 基苯丁酸，
然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与
L
丙氨酰
一
L
一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，
催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从
(+)a一羟基苯丁酸开始，总牧率为
48.7%
。

反应方程式，如下：


CH
3
HC
CHCHCN
OH
HC
CHCHO
NaCN
HCl
CHCHCONH2< br>OH


HC
CHCHCOOH
OH
CH
2
CH
2
CHCHOOH
CH
2
CH
2
CH CHOOEt
HBr
EtOH
L
丙氨酰一
L
一脯氨酸
苄酯盐酸盐


COOEt
CH
2
CH
2
CHCHCCN
CH
3
COOEt
COOEt
CH
2CH
2
CHCHCH
2
ON
CHOOH
CHCOOH< br>H2,Pd/C
CH
3
HOOCH
2
C

（
2
）合成原料

肉桂醛、
(+)a
一羟基苯丁酸 、溴化氢、乙醇、
L
—丙氨酰一
L
一脯氨酸苄酯盐酸
7