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近年来已有大量临床研究及
5
项著名的大规模冠心病
(CH D)
一级或二级预防试验
(4S
,
WOS
,
CARE
,
LIPID
,
AFCAPS
等多中心协作计划
)
都明确 指出强化
降脂治疗降低血清
总胆固醇
(TC)
与低
密度脂蛋白胆固醇
(LDL-C)
可以预防
CHD
临床事件
(
如心肌梗死、
不稳定性心绞痛,
猝死
)
的发生,
减少
CHD
死亡。
有人主张
在
CHD
的众多危险因素中,
应将高
LDL-C
放在致 病作用的
中心位置[
1
]
,在
CHD
防治方案中,已把降低
LDL-C
水平作为重点治疗目标[
2
]
。
但是
仅仅测定
LDL-C
只能不完全地估计
LDL
的
致动脉粥样硬化
(As)
危险。
现在普遍重视
LDL
亚 组
分
型式,
Austin
提出
LDL
以
大而轻的颗粒为主时称为
A
型,以小而密的颗粒为主时称为
B
型[
3
]
,
不少横向与纵向研究均已证明
B
型
L DL
与
CHD
的关系最
密切。
小
LDL
颗粒易进入动
脉壁,在
内膜下被氧化修饰,而
LDL
发生氧化修饰是
As
病变形成的关键步骤。
脂蛋
白
(a)
[
Lp(a)
]可以看作一种特殊的
LDL
,它的
脂质组成与
LDL
相同,也含有
一分子载脂
蛋白
apoB100
,但是它还含有一个与血凝有关的
apo(a )
分子。它被认为是一种受遗传决定的
As
危险因素。近年研究指出
apo( a)
的致
As
作用与
LDL
密切相关,因此不妨将
Lp(a )
与
CHD
的关系和
LDL
结合起来讨论。
基于上述理由,笔者介绍小
LDL
,氧化修饰
LDL
和
Lp (a)
三者与
CHD
联系的某些新观点。
LDL
亚组分,
小而密
LDL(sLDL)
血脂(
异常
)
三联症
sLDL
的产生与高甘油三酯
(TG)
血症有关,
其代谢机制已如前文介绍
[
3
]
。
新< br>
近
Grundy
氏
[
4
]
将
sL DL
增多、
TG
增高与高密度脂蛋白胆固醇
(HDL-C)
降低三< br>
者同时
存在称为
“血脂
(
异常
)
三联症”
(lipid triad)
,更确切地反映“致
As
性脂蛋白谱
(ALP)
”[
5
]
,是冠心病的主要脂
类危险因素。各种脂蛋白在代谢上是有相互联 系的,临床上
不应孤立地看待
sLDL
增多,同
样也不应孤立地看 待
TG
升高。血脂三联症也与代
谢综合征有联系,这种病人往往有胰岛素< br>抵抗,
非胰岛素依赖性糖尿病,
轻度高血压与躯干肥胖等。
TG
增高代 表富含
TG
的
脂蛋白
(TRL)
增多,其中包括强致病性 的中间密度脂蛋白
(IDL)
及残余颗粒增多。最好把高
TG
作为冠心病危险性增高的一种标志,除了
IDL
等直接致病外,它可以通过
sLDL
生成、
HDL-C
下降,影响
凝血因子等多方面起到致
As
作用。< br>因此治疗上需要在广泛的代谢水平上来处理,
如治疗胰岛
素抵抗、减肥、增加运动量等。
sLDL
的特性及其与
As
发生的关系根据实验、临 床与流
行病学资料,
Hokanson
等
[
6
]
将
sLDL
与
As
之间的关系归纳为:
(1)sLDL
与其他
致
As
脂蛋
白
(
如高
TG
等< br>)
有代谢上的联系。
(2)sLDL
增多常与胰岛素抵
抗综 合症和内脏脂肪贮积综合
症相关。
(3)sLDL
颗粒的氧化易感性增强。
( 4)sLDL
对
LDL
受体的亲和力低,
故在血循环中存
留时间延长 。
(5)sLDL
流入动脉内膜增多。
(6)sLDL
与动脉壁蛋白聚糖的结 合力强。
As
的发
生是上述多种因素协同作用的结果。
降脂治疗对
LDL
亚组分的影响根据家族性
As
治疗
研究的
10
年随访资料,表明
CHD
临床疗效与
LDL
亚组
< br>分变化有密切关系。用它汀类药物做
强化治疗后,血脂改变不仅在于
LDL-C
和
apoB
水平下降,而且
LDL
的物理性质有明显改变,
即
LDL
颗粒变得大、轻与漂浮
(buoyancy)
。临床资料的多因素分析显示< br>LDL
颗粒变大变轻与
冠状动脉
As
病变的退缩
(regre ssion)
及管腔阻塞程度的减轻
(
改变
37%
,
P<
0.01)
高度相关。
因为疗效基于
LDL
亚型改变,则临床 上监测
LDL
颗粒大小是推测病人能否从治疗中获益的有
效手段。
[!----]
以
apoB
测定评估
sLDL
水平的设想
< br>在正常情况
下
sLDL
颗粒数少于大颗粒
LDL
,
但 在
B
型
LDL
时,
sLDL
增多远远超过大
LDL
颗粒,
比较这两
种颗粒的组成,可见
sLDL
含胆固醇比例相对较少 ,而
ap
oB
较高。综合若干文献资料,
B
型
LDL与
A
型
LDL
的个体相比,
前者血浆
apoB
比后者高
12%
~
23%
[
6
]
。
所以< br>B
型
LDL
患者可以
表现为
LDL-C
不高而
apoB
增高的现象。每一个大或小
LDL
颗粒及
TRL
颗粒中都 只含有一
分
子
apoB100
,
但因
LDL在循环中的半寿期远比
TRL
长,
在任何时候由
LDL
携带的< br>apoB
都在总
apoB
的
90%
以上,因此测定
a poB
可以代表
LDL
颗粒数。
Sniderman
[
1< br>]认为高
TG
而
apoB
正常者
(
表示
sL DL
颗粒不增加
)
,
CHD
危险不增加;高
apoB
而
TG
正常或增高者,
CHD
危险性
高。横向与纵向研究都支持< br>LDL
颗粒数是比
LDL-C(
或
TC)
更好
的
CHD
危险指标。
Sniderman
[
1
]根据魁 北克心脏研究,指出高
apoB
是最重要的
CHD
危险因素,有人甚至主张以
apoB
代替
LDL-C
与
TG
作为第一线的
CH D
危险的筛选指标[
7
]
。
选择代表
LDL
的指标的意见
代表
LDL
水平的指标主要是
LDL-C与
apoB
,
apoB
反映
LDL
的颗粒数,
而
LDL-C
指
LDL
所携带
的胆固醇量,可以反映胆固醇代谢状态 。作者以为在没有
sLDL
临床实用的测定方法以前,
LDL-C
与
apoB
同时测定结合
TG
水平有助于估计
LDL
亚组分的类型。< br>国外有人主张首先测
apoB
是因为
apoB
测定方法简单,
有统一的国际标准,
且不一定要求用空腹血,
而
LDL-C
数据多由
Friedewald
公式计算得来,容易出现误差。但我国情况不同,目前广泛存在
apoB
商品试剂
质量差及操作方法不合理问题,
难于准确测定
apoB
,< br>也没有以大量人群调查为基础的参考值
作为
apoB
高低划分的依据,
何况目前血脂异常诊断标准与治疗目标中,
主要参照
LDL-C
水平,
尚未采 用
apoB
。
LDL
亚组分的测定方法
测定方法主要依据
LDL
颗粒的物理性状,
即在超离心中的漂浮率
(
密度
)
,电泳分离不同大小的颗粒,电镜测定颗粒直径等[
6]
。这些
方法都不适用于大批量血清标本及自动化分析。看来比较可行的是非变性梯度凝胶 电泳法,
及新近报道的用凝胶柱作高效液相色谱法
[
8
]
。
简单实用的分析方法有待开发。
氧化修
饰的
LDL(oxLDL)
“
oxLDL
”的涵义
各类脂蛋白都可以被氧化修饰 ,动脉内膜下巨
噬细胞清道夫受体所能大量摄取的是
oxLDL
及少量氧化的
Lp(a)
。有人提出:
“何谓
oxLDL?
”
的质疑[
9
]
,因为
oxLDL
一词是含糊的,它既不反映
LDL
天然 氧化修饰的不同形式,也不反
映氧化修饰的程度,它组
成一种相当复杂的
生化系统。在体外实验中,
LDL
的氧化可以是
细胞介导的
(
如内皮细胞、单核
-
巨噬细胞与平滑肌细胞
)
,也可以是
Cu、
Fe
等金属离子介导
的。体外用过渡金属离子或用紫外线氧化所得
ox LDL
的特征是不同的,前者破坏
LDL
与其受
体
(B/E
受体
)
的识别,但后者则否。
Cu
离子可以使
LDL
氧化修 饰至足以被清道夫受体所摄取
的程度。
氧化修饰的形式
LDL
中的蛋白质与脂质都可以被氧化,典型的是脂质过氧化
[
10
]
,< br>LDL
中的脂肪酸有
50%
为氧化易感性强的多烯酸。
多烯酸的
过氧化是触发
LDL
其他成
分氧化的共同途径。活性氧使多烯酸发生分子 重排形成共轭双烯,进一步产生醛基
(
丙二醛
MDA
,
4
羟 壬烯醛
HNE
,己醛等
)
及多聚物。氧化过程中并有溶血卵磷脂形成。
LDL
中的胆固醇
也易氧化,主要生成
7-
酮胆固醇,
7
α及
7
β羟胆固醇和环氧胆固醇,我们也曾检出
5
α、
6
β 二羟胆固醇及
25
羟胆固醇
[
11
]
。
LDL中的抗氧化剂
(
如α
-
生育醇
)
被消耗。
Cu
离子可以修
饰
apoB
分子结构,甚至使
apoB
裂解成多 肽或碎片。
apoB
的反应性氨基酸残基
(
如赖氨酸、
组氨酸
)
能与脂质过氧化物
(
如
MDA)
交联,在有
As
病变的动脉组织中可以出现
MDA-LDL
的自
家抗体。
来自血管
As
病灶的
LDL
样提取物可以识别
oxLDL
抗体,
但天 然
LDL
则不能。
也有人
报道人血浆中可以检出能识别
oxLDL< br>某些抗原位点的循环抗体。
[!----]
LDL
氧化修饰及受体识别
LDL
氧化程度可以理解 为连续的、不同层次的。体外实验可以
设计将
LDL
氧化到不同水平,但体外氧化所见 能否沿用于体内氧化是非常可疑的。
LDL
氧化
修饰主要发生在动脉内膜下,初步形成 轻度修饰的
LDL(mm-LDL)
,这种
LDL
还保留
LDL受体
的
识
别
能
力
,
但
氧
化< br>程
度
高
的
LDL
及
Cu
氧
化
的
LDL[1][2][3]
下
一
页
则不被
LDL
受体所接受。进一步氧化的
LDL
可依次被巨噬细胞的 下列受体所识别[
9
]
:
Fc
受
体亚类
(Fc r R
Ⅱ
-B2
)
,清道夫受体
B
类
(CD36
及
SRB1)
及清道夫受体
A
类
(SRA
Ⅰ及
S RA
Ⅱ
)
。
oxLDL
与其抗体的复合物由
Fc
受 体清除,
oxLDL
的聚合物则能被巨噬细胞所吞噬。
oxL DL
的致
As
作用机制[
9
,
10
,
12
]
内膜下产生的
mm-LDL
能诱导内皮细胞表达 单核细胞粘
附因子,单核细胞分泌化学趋化蛋白
(MCP-1)
及巨噬细胞群落刺激因 子
(M-CSF)
,使单核细胞
粘附于内皮,进而移至内膜下,
M-CSF< br>使它分化成组织巨噬细胞,后者在活性氧的参与下进
一步使
mm-LDL
氧化 成
oxLDL
。
巨噬细胞的清道夫受体可以大量摄取
oxLDL
而不 受细胞内胆固
醇含量的调控,从而导致胆固醇积聚而逐渐形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的生长因子和白细
胞介素
(IL-1b)
能刺激平滑肌细胞增生。
oxLDL
还有细胞 毒性,
可以抑制内皮舒张因子
(EDRF)
,
引起内皮功能障碍。现在认为一 氧化氮
(NO)
即内皮细胞合成的舒张因子,是维持冠状动脉舒
张的关键物质,它能抑 制
LDL
氧化,但
oxLDL
能直接或间接使
NO
灭活[< br>13
]
,从
而加速
LDL
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