苯丙酮尿症的治疗研究进展

2021年1月21日发(作者：祝天宠)


















苯丙酮尿症的治疗研究进展

【摘要】苯丙酮尿症（
PKU
）是一种 发病率较高的先天代谢疾病，我国
PKU
的患
病率约为
1:10000
，因此苯丙酮尿症的治疗研究进展一直是全世界的热点。本文
综述了苯丙酮尿症的几种治疗方法，包括 传统方法和新的治疗方法，让读者对
PKU
的治疗研究进展有一定的认识。

【关键字】苯丙酮尿症

治疗方法

食疗法

苯丙氨酸解氨酶

大分子中性氨基酸

四氢生物蝶呤

基因疗法

1.
苯丙酮尿症的简述


苯丙酮尿症（
phenylketonuria,
简称
PK U
）是先天代谢性疾病的一种，为常
染色体隐性遗传，由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶 （
PAH
）缺陷从而引
起苯丙氨酸（
Phe
）代谢障碍所致，对中枢 神经系统有一定的损伤。

1.1
致病机理


苯 丙酮尿症患者血液中积累高浓度的
Phe
，会对脑和神经系统产生一定的损
伤。
根据近几年的研究表明
,
血中高
Phe
浓度虽未影响神经元树突的形态和其 生存
能力
,
却影响了突触的形成
,
从而造成神经系统的损害。
此外，
大多研究支持竞争
抑制的观点，即浓度过高的
Phe
会竞争性抑制其 他大分子量中性氨基酸
(large
neutral
amino
acid,
LNAA)
流经脑部的血脑屏障进入大脑的过程
,
从而妨碍脑
部的正常发育
【
1
】
。

1.2
临床类型

按照
PAH
活性可将
PKU
分为以下几种类型：

1.2.1
经典
PKU
：
苯丙氨酸羟化酶
PAH
活性为正常人的
0-0.3%
，
患儿对苯丙氨酸耐
受量＜
20mg< br>·
kg-1
·
d-1
；

1.2.2
暂时 型
PKU
：见于极少数新生儿或早产儿，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延
迟所致生后Phe
浓度超过正常，随后逐渐恢复正常；

1.2.3
轻型
PKU
：临床表现较轻，患儿对
Phe
耐受量＜
50mg
·
kg-1
·
d-1
；

1.2.4
非典型
PKU
：
又被称为恶性
PKU
，
是因为
PAH
辅酶
BH4
缺乏导致，
患儿神经
系统表现较突出，常见躯干肌张力 降低，四肢肌张力增高，不自主运动，顽固性
惊厥发作。


针对不同 类型的苯丙酮尿症应该采用不同的治疗方法，
这样有利于更好地体
现各种方法的治疗效果。
2.
苯丙酮尿症的治疗方法


理论上讲
, PKU
治疗的主要原则是
: 1.
给患者提供适量的苯丙氨酸维持其正
常成长 的前提下，
尽量减少食物中苯丙氨酸的摄入
;2.
保证摄入足够其他营养素
,
如长链多不饱和脂肪酸
,
使患者能够保持良好的营养状态
; 3.
保证患者对治疗的
最佳依从性，尽量不产生心理、生理的负担
; 4.
同时考虑到患儿的生活质量
【
2
】
。

近年来 ，
科学家们一直致力于苯丙酮尿症治疗方法的研究，
下面针对各种治疗方
法作简要的介 绍。


2.1
食疗法

2.1.1
食疗法的目的


①尽量摄入低苯丙氨酸的食物，
使得苯丙氨酸或其 中间的代谢产物不能达到
毒性水平
;

②苯丙氨酸和其他氨基酸的摄入足以维持患者的生长和代谢需求。

2.1.2
食疗法的不足之处

PKU
的饮食要求是低蛋白饮食
,
只 能在加入矿物质、维生素和其他营养素的
基础下补充不含苯丙氨酸的氨基酸混合物。据报道
,< br>接受长期补充维生素和矿物
质片的患者
,
普遍会出现依从性
(
指病人按医生规定进行治疗与医嘱一致的行为
习惯
)
差和吞咽困难的问题。
至于蛋白质的摄入
,PKU
患者是禁食奶类、
肉类、
蛋、
面粉、豆类、
花生及谷类的
,
母乳也是在严格控制下才可以进食
,
甚至 水果和蔬菜
的数量也需控制。
可见
,PKU
的饮食控制是非常严格的
,
对患者来说
,
长年坚持此种
有限制的饮食必然会有一定的困难。此外
,
不含苯丙氨酸的氨基酸混合物的味道
和气味都很怪
,
而患者为控制病情必 须大量进食这种混合物
,
由此可导致其他营
养素的缺乏
,
如在线粒体 转运脂肪酸中其重要作用的肉毒碱
;
患者还会表现出大
脑前叶功能受损等副作用
.
综上可知
,
尽管低苯丙氨酸食疗法
PKU
有效最直观的治疗效 果
,
并且有诸多
优点
,
但低苯丙氨酸饮食却不能被看成是
PKU
患者的理想治疗措施
,
原因是患者
在
PKU
饮食下 的生活质量明显变差
,
饮食治疗的依从性也会逐渐下降
.
【
3
】


2.2
高剂量蛋白质替代疗法


由于传统的食疗法通常要求患者长期服用不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，
该
方法的依从性差，
极程度大地降低了患者的生活质量，
因此相关研究人员急切寻
找更容易被患者接受的替 代品。
最近由英国
Nutr-icia-SHS
公司生产的一种名为
“能全特
XP-2
”
的无
Phe
多氨基酸营养粉
,
是一种高 剂量蛋白质替代法的典型代
表，该产品每
100g
含氨基酸
90g( 蛋白质
75g)
和足量微量元素、维生素
【
4
】
。另< br>外
,
人们也研发了一些更易于被患者接受浓缩的、
小容量的蛋白替代物和氨基 酸
片
;
果冻样的和口香糖样的氨基酸混合物则是针对幼儿患者设置的
【5
】
。


2.3
酶替代法


众所周知，
生物酶在适宜的作用环境下具有专一性、
高效性的特点，
因此科< br>学家设想通过发挥苯丙氨酸解氨酶（
PAL
）的活性降解患者体内的苯丙氨酸的含
量，从而达到治疗的效果。

2.3.1 PAL
的作用简介


正常情况下
, PAL
是一种位于肝脏内
,
负责降解饮食中部分苯丙氨酸的酶
,
其降解产物氨和转苯乙烯酸对
PKU< br>患者无害，从而达到治疗的效果。
PAL
经过固
定后可永久地降解苯丙氨酸进而 抑制其吸收
,
因此具有很好的治疗前景
【
6
】
。

2.3.2
酶替代法的待解决问题


由于
PAL
需要固定后才能更好地发挥作用，
因此这一治疗方法的主要待解决
问题是避免
PAL
在患者肠腔内被消化酶消化，
因为静脉注射
PAL
是不可行的方法（
PAL
的稳定性差
,
容易表现出高的免疫原性）
，同时PAL
酶纯化的费用也是高
昂的。
经过近年研发，
科学家使用半透微囊固 定
PAL
酶，
使得
PAL
酶可以不被消
化酶消化，
到达肝脏等器官，
起到降低苯丙氨酸浓度的效果。
针对静脉注射诱发
免疫反应，人们用 聚二乙醇对
PAL
进行了化学修饰
,
得到了
PEG- PAL
，
PEG-PAL
的免疫原性减弱
,
而稳定性明显增强
,
还保持了全催化活性，
也有较好的治疗效
【< br>7
】
果。


另外，
为了解决
PAL
酶纯化费用高的问题，
科学家在大肠杆菌启动子中克隆
【
8
】

PAL
基因
,
并进行重组，
提高了
PAL
的产 量，
使得酶替代法有更明朗的治疗前景
。