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真菌感染诊断和治疗指南中华医学会

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-21 06:39

断奶片尾曲-

2021年1月21日发(作者:严克强)






















SANY
标准化小组
#QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#


重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(
2007



ICU
患者是侵袭性真菌感染
(invasive fungal infections, IFI)
的高发人
群,且
IFI
正成为导致
ICU
患者死亡的重要病因之一。当前,国内外有些学者

IFI
称为侵袭 性真菌病(
invasive fungal disease,IFD

,
对此尚有争论。
为使重症医学工作者对
IFI
有一个全面、系统的认识,中华医学会重 症医学分
会组织相关专家,依据近年来国内外研究进展和临床实践,制定了重症患者侵
袭性真菌 感染诊断和治疗指南,旨在指导与规范我国
ICU
医生的临床医疗实践
工作。

一、
ICU
患者
IFI
的流行病学

1

ICU
患者
IFI
的发病率:在过去的几十年中
ICU
患者
IFI
的发病率不断
升高,约占医院获得性感染的
8
%~
1 5%
。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉
为主的丝状真菌是
IFI
最常见的 病原菌,分别占
%

%
。在美国,念珠菌血症已
跃居院内血源性感染 的第
4
位。研究显示,器官移植受者真菌感染的发病率为
20%

4 0%
,而
AIDS
患者发生真菌感染的可能性高达
90%
。尽管抗真 菌的非药物
治疗措施越来越受到重视,且不断有新的抗真菌药物问世,但
IFI
的发病 率仍
呈明显上升趋势。

2

ICU
患者
IFI< br>的重要病原菌:
ICU
患者
IFI
的病原菌主要包括念珠菌和
曲霉。
ICU
患者
IFI
仍以念珠菌为主,其中白念珠菌是最常见的病原菌< br>(

40%

60%)
。但近年来非白念珠菌
(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌

)
感染的比例在逐渐增加。

侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升
,
占所有
IFI

%

12%
。曲霉多存在
于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中,其孢子飘浮于空气中 易被患者吸入。曲霉属
中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉,焦曲霉与土曲霉较少见。另外,赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。


3

ICU
患者
IFI
的病死率:
ICU
患者
IFI
的病死率很高,仅次于血液系统
肿瘤患者。

侵袭性念珠菌感 染的病死率达
30%

60%
,而念珠菌血症的粗病死率甚至高
达< br>40%

75%
,其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌 等
其他念珠菌。

尽管
ICU
患者侵袭性曲霉感染发生率低,但其病 死率高,是免疫功能抑制
患者死亡的主要原因。

4

ICU
患者
IFI
的高危因素:在
ICU < br>中,
IFI
除了可发生于存在免疫抑制
基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者外, 更多的则是发生于之前无免疫抑制基
础疾病的重症患者,这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/
免疫功能紊乱
有关。

与其他科室的患者相比,
ICU
患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破
坏。
ICU
患者往往带有多种体腔和 血管内的插管,且消化道难以正常利用,较
其他患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害,故使得 正常定植于体表
皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深
部 组织与血液。

ICU
患者
IFI
的高危因素主要包括:(
1

ICU
患者病情危重且复杂;(
2

侵入性监测与治疗 手段的广泛应用;(
3
)应用广谱抗菌药物;(
4
)常合并糖
尿病、 慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等基础疾病;(
5
)类固醇激素与免疫抑制剂在
临床上的广泛 应用;(
6
)器官移植的广泛开展;(
7
)肿瘤化疗
/
放疗 、
HIV

染等导致患者免疫功能低下;(
8
)随着
ICU
诊治水平的不断提高,使重症患者
生存时间与住
ICU
的时间延长。

二、
IFI
常见病原真菌的特点

引起
IFI
的病 原体可分为两类:真性致病菌与条件致病菌。前者仅由少数
致病菌组成,主要包括组织胞浆菌与球孢子菌 ,它们可侵入正常宿主,也常在


免疫功能低下的患者中引起疾病。在免疫功能受损 的患者中,由真性致病菌所
致的感染常为致命性的。条件致病菌主要包括念珠菌与曲霉,多侵犯免疫功能
受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉是最常见的引起
IFI
的病原菌。

1
.致病性念珠菌:念珠菌是最常见的一类条件致病菌,常见的致病性念珠
菌(假丝酵 母菌)有:白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、
克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念 珠菌。


念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下,除光滑念珠菌外,大部分念珠菌在
玉米吐温琼脂培养基上均可产生假菌丝及芽孢,白念珠菌还可产生厚膜孢子。

37< br>℃血清中培养
2

3h
,可长出芽管,是重要的实验室鉴别特征。
念珠菌广泛存在于自然界中,大多无致病性。作为人体的正常菌群,只有
在机体防御机制 受损时才会致病。其毒力由多种因素决定,包括念珠菌与组织
的黏附性、念珠菌酵母相
-
菌丝相的双相性等,同时念珠菌感染与机体防御功
能密切相关。

2
.致病 性曲霉:曲霉为条件致病菌,致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、
黄曲霉和土曲霉等。曲霉的鉴定主要依 赖形态学特征:通常以菌落形态和分生
孢子头的颜色进行群的划分;然后以分生孢子的形态和颜色、产孢 结构的数
目、顶囊的形态以及有性孢子的形态等进行种的鉴定。培养条件应标准化,常
用的培养 基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。

曲霉孢子约
2

5
μ
m
大小,易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病,
肺和鼻窦最易受累,依据宿主的 免疫状态可产生多种不同的临床类型。对免疫
功能正常的个体,曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局 性感染;对免疫功
能严重受损者,曲霉可在肺或鼻窦处大量生长,然后播散至身体其他器官。

3
.致病性隐球菌:隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌,它包括两个
变种,即新 生隐球菌新生变种和格特变种,前者广泛分布于世界各地,常存在
于鸽粪等鸟类的排泄物中,几乎所有的
AIDS
患者并发的隐球菌感染均是由该
变种引起;后者主要分布于热带、亚热带地区 ,可从桉树中分离到。




新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌 落,显微镜下可见球形或椭圆形酵母细
胞,直径
2

5
μ
m
,第一代培养物有时可见小的荚膜。脑脊液直接涂片可见隐
球菌的酵母细胞有较宽的荚膜。
健康人对该菌有免疫力
,
只有当机体抵抗力下降时,病原菌才易侵入人体致< br>病。该菌最常侵犯中枢神经系统,也可引起严重的肺部病变,其主要感染途径
为呼吸道。隐球菌病 好发于
AIDS
、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官
移植等患者。

4
.双相真菌:双相真菌是指在人体和
37
℃条件下产生酵母相,而在
27

条件下产生菌丝相的一类真菌,为原发性病原真菌。主要包括申克孢子丝菌、
马尔尼菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除
孢子丝菌病多为皮肤外伤后 感染外,其他真菌主要由呼吸道感染,但绝大多数
感染者无症状,为自限性疾病,少数患者可发展为严重 的系统性损害。

5
.致病性接合菌:接合菌纲包括毛霉目与虫霉目,其中毛霉目的致 病菌主
要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉;虫霉目的致病菌有蛙粪霉与耳霉,主要
通过微小外 伤和昆虫叮咬而感染。

接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见,又称毛霉病,其发 病
有多种易感因素,如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用类固醇激素、白细胞
减少等,大多数 患者通过吸入空气中的毛霉孢子而感染,其次是食入或外伤致
病,肺与鼻窦最常受累。

6
.卡氏肺孢子菌:卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染,称为卡氏肺孢子虫肺
炎(
pn eumocystis carinii pneumonitis

PCP
),主要 见于
AIDS
与免疫功能
受损者。

关于卡氏肺孢子菌的分类迄今仍 有争议。近年来分子生物学研究显示,卡
氏肺孢子菌与真菌有
60%
的相似性
,
而与原虫只有
20%
的相似性,故支持卡氏肺
孢子菌为真菌的观点。该菌 目前尚不能在体外培养获得,主要依靠直接涂片六
胺银染色诊断。
PCR
技术可作为辅 助诊断手段。

三、
IFI
的定义



IFI
系指真菌侵入人体组织、血液,并在其中生长繁殖引致组织损害、器官
功能障碍、炎症反 应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者
IFI
的定义目
前尚无统一定论,危险( 宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的
基础。

四、重症患者
IFI
的诊断

重症患者
IFI
的诊 断分
3
个级别:确诊、临床诊断、拟诊。

IFI
的诊断一般由危险 (宿主)因素、临床特征、微生物学检查、组织病理

4
部分组成。组织病理学仍是诊 断的金标准。

(一)确诊:

1
.深部组织感染:正常本应无菌的 深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入
性感染的组织学证据;或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的 封闭体腔
/

官中发现真菌感染的微生物学证据(培养或特殊染色)。
2
.真菌血症:血液真菌培养阳性,并排除污染,同时存在符合相关致病菌
感染的临床症状 与体征。

3
.导管相关性真菌血症:对于深静脉留置的导管行体外培养,当导管尖< br>(长度
5cm
)半定量培养菌落计数
>15CFU/ml,
或定量培养 菌落计数>
10
2
CFU/ml
,且与外周血培养为同一致病菌,并除外其 他部位的感染可确诊。若为
隧道式或抗感染导管,有其特殊的定义
,
可参见相应的导管 相关性感染指南。

(二)临床诊断

至少具有
1
项危险( 宿主)因素,具有可能感染部位的
1
项主要临床特征

2
项次要临床 特征,并同时具备至少
1
项微生物学检查结果阳性。

(三)拟诊



至少具有
1
项危险(宿主)因素,具备
1
项微 生物学检查结果阳性,或者
具有可能感染部位的
1
项主要临床特征或
2
项次要临床特征。

(四)诊断
IFI
的参照标准

1
.危险(宿主)因素:


1
)无免疫功能抑制的患者, 经抗生素治疗
72

96h
仍有发热等感染征
象,并满足下列条件之 一的为高危人群。

①患者因素:

I
.老年(年龄>
65
岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞
性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重 烧伤
/
创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或
肠麻痹等。

II
. 存在念珠菌定植,尤其是多部位定植(指同时在
2
个或
2
个以上部位
分离出真菌,即使菌株不同)或某一部位持续定植(指每周至少有
2
次非连续
部位的培 养呈阳性)。

若有条件,高危患者每周
2
次筛查包括胃液、气道分泌物、尿 、口咽拭
子、直肠拭子
5
个部位的标本进行定量培养,计算阳性标本所占的比例。当定
植指数(
CI
)≥或校正定植指数(
CCI
)≥时有意义。
CI
的诊断阈值:口咽
/

肠拭子标本培养
CI

1 CFU/ml
,胃液
/
尿
CI

10
2
CFU/ml
,痰
CI

10
4
CFU/ml

CCI
的诊断阈值:口咽
/
直肠拭子标本培养
CCI
10
2
CFU/ml
,胃液
/
尿
/

CCI

10
5
CFU/ml


②治疗相关性因素:

I.
各种侵入性操作:机械通气
>48h、留置血管内导管、留置尿管、气管插

/
气管切开、包括腹膜透析在内的血液净 化治疗等。

II
.药物治疗:长时间使用
3
种或
3种以上抗菌药物(尤其是广谱抗生
素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。


III
.高危腹部外科手术:消化道穿孔
>24h
、反复穿孔、存在消化道瘘、腹
壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手 术等。


2
)存在免疫功能抑制的患者(如血液系统恶性肿瘤、
H IV
感染、骨髓移

/
异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等),当 出现体温
>38
℃或
<36
℃,满足下述条件之一的为高危人群。

①存在免疫功能抑制的证据,具备下述情况之一:

I.
中性粒细胞缺乏(< br><
×
10
/L
)且持续
10d
以上;
II
.之前
60d
内出现过中性粒细胞缺乏并超过
10d

III
.之前
30d
内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放疗(口服免 疫抑制

>2
周或静脉化疗
>2
个疗程);

IV
.长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松·
kg
体重
-1
·
d
-1


>2
周)。

②高危的实体器官移植受者:

I
.肝移植伴有下列危险因素:再次移植、术 中大量输血、移植后早期(
3d
内)出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发 细菌感染等。

II
.心脏移植伴有下列危险因素:再次手术、巨细胞病毒(
CMV
)感染、移
植后需要透析、病区在
2
个月内曾有其他患者发生侵袭性曲 霉感染等。

III
.肾移植伴有下列危险因素
:
年龄>
4 0
岁、糖尿病、
CMV
感染、移植后
伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症 等。

IV
.肺移植伴有下列危险因素:术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、
CMV
感染、类固醇激素治疗等。

9


③满足上述无免疫功能抑制的有基础疾病患者中所述的任意一条危险因
素。

2
.临床特征


1
)主要特征:存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。

如 侵袭性肺曲霉感染的影像学特征包括:早期胸膜下密度增高的
结节实变
影;光晕征(
h alo sign
);新月形空气征
(air-crescent sign)
;实变 区域内
出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征,取决于基础疾病的种类、病程所
处的阶段、 机体的免疫状态,
ICU
中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典
型的影像学表现。


2
)次要特征:满足下述可疑感染部位的相应症状、体征、至少
1
项支持
感染的实验室证据(常规或生化检查)
3
项中的
2
项:

①呼吸系统:近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现(咳嗽、咳痰、胸
痛、咯 血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿啰音等);呼吸道分泌物检查提示有感
染或影像学出现新的、非上述典型 的肺部浸润影。

②腹腔:具有弥漫性
/
局灶性腹膜炎的症状或体征(如腹痛 、腹胀、腹泻、
肌紧张、肠功能异常等),可有或无全身感染表现;腹腔引流管、腹膜透析管
或 腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。

③泌尿系统:具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状; 下腹触痛或肾区叩
击痛等体征,可有或无全身感染表现;尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常
(< br>男性
WBC>5

/HP,
女性
>10

/ HP
);对于留置尿管超过
7d
的患者,当有上述症状或
体征并发现尿液中有 絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时亦应考虑。

④中枢神经系统:具有中枢神经系统局灶性症状或 体征(如精神异常、癫
痫、偏瘫、脑膜刺激征等);脑脊液检查示生化或细胞数异常,未见病原体及恶性细胞。



⑤血源性:当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物 、皮下结节等表现
而血培养阴性时,临床能除外其他的感染部位,亦要高度怀疑存在血源性真菌
感染。

3.
微生物学检查:所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的< br>真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。包括:
(1)
血液、胸腹
水等无菌体液隐球菌抗原阳性;
(2)
血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学
检 查发现除隐球菌外的其他真菌(镜检发现隐球菌可确诊);
(3)
在未留置尿管
的情况 下,连续
2
份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;
(4)
直接导尿< br>术获得的尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌
>10
5
CFU/ml
);
(5)
更换尿管前后的
2
份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌
>10
5
CFU/ml
);
(6)
气道分泌物
[
包括经
口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷(
PSB
)等手段获取的标本
]

接镜检
/
细胞学检查发现菌丝
/
孢子或真菌培养阳性;
(7)
经胸、腹、盆腔引流管
/
腹膜透析管等留取的引流液直接镜检
/
细胞学检查发现菌丝
/
孢子或真菌培养阳
性;
(8)
经脑 室引流管留取的标本直接镜检
/
细胞学检查发现菌丝
/
孢子或培养阳
性;
(9)
血液标本半乳甘露聚糖抗原(
GM
)或β
-1

3-D
葡聚糖(
G
试验)检测
连续
2
次阳性。
五、重症患者
IFI
的预防

1
.一般预防:积极治 疗原发病,尽可能保护解剖生理屏障,减少不必要的
侵入性操作。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要 的有创操作后,应注意积
极保护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管,缩短静脉营养的应< br>用时间,早日转为肠内营养等;对有免疫功能抑制的患者,需促进免疫功能的
恢复。
< br>加强对
ICU
环境的监控,进行分区管理,建立隔离病房。严格执行消毒隔
离制 度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等,减少交叉感染的几率。
对病房、仪器、管路等进行定期 严格的消毒,尽可能减少灰尘,避免污水存
留,并加强病房的通风。此外,尚需对医护人员及患者家属加 强卫生宣教力
度,开展医院感染监控,了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。

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