高压锅煮玉米需要多长时间慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)

2021年1月19日发(作者：濮阳兴)
慢性乙型肝炎防治指南》
（
2015
年版）

< br>慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中
华医学会感染病分会2015
年
10
月
22
日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊
断和抗病毒治疗而制定，
涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指
南和共 识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于
2005
年组织国内有关专家
制定《慢性 乙型肝炎防治指南》（第一版），

并于
2010
年第一次修订。近
5
年来，
国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，
为此我们对本指南进行再次修订。
本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、
预防和抗病
毒 治疗中做出合理决策，
但不是强制性标准，
也不可能包括或解决慢性乙型肝炎
诊治中的 所有问题。
因此，
临床医生在面对某一患者时，
应在充分了解有关本病
的最佳 临床证据、
认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，
根据自己的专业知
识、
临床经验和可利用的医疗资源，
制定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内
外的有关进 展情况，
继续对本指南进行不断更新和完善。
本指南中的证据等级分
为
A、
B
和
C
三个级别，
推荐等级分为
1
和2
级别
（表
1
，
根据
GRADE
分级修订）< br>表
1
推荐意见的证据等级和推荐等级

级别

详细说明

证据级别


进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心

A
高质量

B
中等质量

进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响

C
低质量

进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变

推荐等级


充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；

1
强推荐

2
弱推荐

证据价值参差不齐，推 荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐

一、术语

1
．

慢性
HBV
感染
(chronic HBV infection)
—
HBsAg
和（或）
HBV DNA
阳性
6
个月以上。

2
．

慢性乙型肝炎
(chronic hepatitis B)
—
由乙型肝炎 病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症
性疾病。可以分为
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎和< br>HBeAg
阴性慢性乙型肝炎。

3
．

HBeAg
阳性慢性乙型肝炎
(HBeAg positive chronic hepatitis B)
—
血清
HBsAg
阳性、
HBeAg阳性、
HBV DNA
阳性，
ALT
持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

4
．

HBeAg
阴性慢性乙型肝炎
(HBeAg negative chronic hepatitis B)
—
血清
HBsAg< br>阳性，
HBeAg
阴性，
HBV DNA
阳性，
ALT
持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

5
．

非活动性
HBsAg
携带者
(inactive HBsAg carrier)
—
血清
HBsAg
阳性 ，
HBeAg
阴性，
HBV DNA
低于检测下限，
1
年内 连续随访
3
次以上，每次至少间隔
3
个月，
ALT
均
在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数
(HAI)
评分
< 4
或根据其他的半定
量计分系统判定病变轻微。

6
．

乙型肝炎康复
(resolved hepatitis B)
—
既往有急 性或慢性乙型肝炎病史，
HBsAg
阴性，
HBsAb
阳性或阴性，抗
-HBc
阳性，
HBV DNA
低于最低检测限，
ALT
在正常范围。

7
．

慢性乙型肝炎急性发作
(acute exacerbation or flare of hepatitis)
—
ALT
升至正常上限
10
倍以上。

8
．

乙型肝炎再活动
(reactivation of hepatitis B)
—
常常发生于非活动性
HBsAg
携带者或
乙型肝炎康复者中，
特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。
在
HBV DNA
持续稳定的
患者，
HBV DNA
升高
≥2
log10 IU/mL
，或者基线
HBV DNA
阴性者由阴性转为阳性且
≥100
IU/mL
，或者缺乏基线
HBV DNA
者
HBV
DNA≥20
000 IU/mL
。往往伴有肝脏炎症
坏死再次出现，
ALT
升高。

9
．

HBeAg
阴转
(HBeAg clearanc e)
—
既往
HBeAg
阳性的患者
HBeAg
消失。

10
．

HBeAg
血清学转换
(HBeAg se roconversion)
—
既往
HBeAg
阳性的患者
HBeA g
消
失、抗
-HBe
出现。

11
．

HBeAg
逆转
(HBeAg reversion)
—
既往HBeAg
阴性、
抗
-HBe
阳性的患者再次出现
HBeAg< br>。
组织学应答
(histological response)
—
肝脏组织学炎症坏死降低
≥2
分，
没有纤
维化评分的增高；或者以
M etavir
评分，纤维化评分降低
≥1
分。

12
．

完全应答
(Complete response) < br>持续病毒学应答且
HBsAg
阴转或伴有抗
-HBs
阳
转。< br>
13
．

临床治愈
(Clinical cure)：
持续病毒学应答且
HBsAg
阴转或伴有抗
-HBs
阳转、< br>ALT
正常、肝组织学轻微或无病变。

14
．

原发性无应答
(Primary nonresponse)
－核苷类药物治疗依从性 良好的患者，治
疗
12
周时
HBV DNA
较基线下降幅度＜
1 log10IU/mL
或
24
周时
HBV DNA
较基线下降
幅度＜
2 log10 IU/mL
。

15
．

应答不佳或部分病毒学应答
(suboptimal or partial virological response)
－依从性
良好的患者，治疗
24
周时
HBV DNA
较基线下降幅度＞
1 log10 IU/mL
，但仍然可以
检测到。

16
．

病毒学应答
(virological response)
—
治疗过程中，
血清
HBV DNA
低于检测下限。

17
．

病毒学突破
(virological breakthrough)
—
核苷类药物治疗依从性良好的患者 ，在
未更改治疗的情况下，
HBV DNA
水平比治疗中最低点上升
1
个
log
值，或一度转阴
后又转为阳性，并在
1
个月后以相同试剂 重复检测加以确定，可有或无
ALT
升高。

18
．

病毒学复发
(Viral relapse)
－获得病毒学应答的患者停药后，间隔< br>1
个月两次检
测
HBV DNA
均大于
2 000 IU/mL
。

19
．

临床复发
(Clinical relapse)
－病毒学复发并且
ALT
＞
2 x ULN
，但应排除其他因素
引起的
ALT
增高。

20
．

持续病毒学应答
(sustained off- treatment virological response)
－停止治疗后血清
HBV DNA
持续低于检测下限。

21
．

耐药
(Drug resistance)
—
在抗病毒治疗过程中，
检测到和
HBV
耐药相关的基因突
变，称为基因型耐药
(Genotypic resistance)
。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、
并和 基因耐药相关，称为表型耐药
(Phenotypic resistance)
。针对一种 抗病毒药物出
现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐
药
(Cross resistance)
。至少对两种不同类别的核苷
(
酸
)
类似物耐药，称为多药耐
药
(multidrug resistance)
。


二、流行病学和预防流行病学
HBV
感染呈世界性流行，但不同地区
HBV
感染的流行强度差
异很大。据世界卫生 组织报道，全球约
20
亿人曾感染
HBV
，其中
2.4
亿人 为慢性
HBV
感染
者
1
，每年约有
65
万人死于< br>HBV
感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌
(HCC)
2
。全球肝 硬
化和
HCC
患者中，
由
HBV
感染引起的比例分别为30%
和
45%
2
,
3
。
我国肝硬化和HCC
患者中，
由
HBV
感染引起的比例分别为
60%
和
80%
4
。由于乙型肝炎疫苗免疫，
急性
HBV
感染明显 减
少，以及感染
HBV
人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年
H BeAg
阴性慢性乙
型肝炎患者的所占比例上升
5
。

20 06
年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，
我国
1~59
岁一般人群
HBsAg
携带率为
7.18%
6
,
7
。
据此 推算，我国现有慢性
HBV
感染者约
9300
万人，其中慢性乙型肝炎患者约
2000
万例
8
。
2014
年全国
1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，
1~4
岁、
5~14
岁和< br>15~29
岁人群
HBsAg
流行率分别为
0.32%
、0.94%
和
4.38%(
中国
CDC)
。

HBV
主要经血（如不安全注射等）
、母婴及性接触传播
9
。由于对献血员实 施严格的
HBsAg
和
HBV DNA
筛查，经输血或血液制品引起的
HBV
感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传
播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和 侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品
等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴 露、共用剃须刀和牙刷等也可
传播
10
。
母婴传播主要发生在围产期，
多为在分娩时接触
HBV
阳性母亲的血液和体液传播，
随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝 炎免疫球蛋白
(HBIG)
的应用，
母婴传播已大为减少
10
。
与
HBV
阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染
HBV
的危险性增高。
HBV
不
经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生 活接触，如同一办公室工作
(
包括共用
计算机等办公用品
)
、握手 、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的
接触，不会传染
HBV
。流行病学和实验研究未发现
HBV
能经吸血昆虫
(
蚊、臭虫等
)
传播
9
。


预防

（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防
HBV
感染的最有效方法。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿
11
，其次为婴幼儿，
15
岁 以下未免疫人群和高危人
群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经 常接受输血
或血液制品者、免疫功能低下者、
HBsAg
阳性者的家庭成员、男男同性 、有多个性伴侣者和
静脉内注射毒品者等）
。

乙型肝炎疫苗全程需接种3
针，按照
0
、
1
、
6
个月程序，即接种第< br>1
针疫苗后，间隔
1
个月
及
6
个月注射第
2
及第
3
针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后
24 h
内接 种，越
早越好。
接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，
儿童和成人为上臂 三角肌中部
肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为
87.8%
12。

对
HBsAg
阳性母亲的新生儿，应在出生后
24 h
内尽早（最好在出生后
12 h
）注射
HBIG
，剂
量应
≥100
IU
，
同时在不同部位接种
10
μg
重组酵母乙型肝炎疫苗，在
1
个月和
6
个月时分别
接种第
2
和第
3
针乙型肝炎疫苗，
可显著提高阻断母婴传播的效果
13,14
。
新生儿在出生
12 h
内注射
HBIG
和乙型肝炎疫苗后，可接受
H BsAg
阳性母亲的哺乳
10
。
HBV DNA
水平是影响
HBV
母婴传播的最关键因素
13
。
HBV DNA
水平较高（
(106 U/ml
）母亲的新生儿更易发生母
婴传播。< br>近年有研究显示，
对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，
可使孕妇产前血清
中
HBV DNA
水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率
14-17
。在 充分告知风险、权衡利弊和
患者签署知情同意书的情况下，可对
HBV DNA
高水平 孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿
的
HBV
母婴传播的阻断率，
具体请参见
“
特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理
”
。
对
HBsA g
阴性母亲的新生儿可用
10μg
重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙 型肝炎疫
苗的儿童应进行补种，剂量为
10μg
重组酵母乙型肝炎疫苗或
20 μg

仓鼠卵巢细胞（
CHO
）重
组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种
3
针
20μg
重组酵母乙型肝炎疫苗或
20μg
CHO< br>重组乙型
肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如
60μg< br>）和针次；对
3
针免疫程序无应答者可再接种
1
针
60μg< br>或
3
针
20μg
重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第
2
次
接种乙型肝炎疫苗后
1~2
个月检测血清中抗
-HBs
，如仍无应答 ，可再接种
1
针
60μg
重组酵
母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续
12
年
18
， 因此，一般人群不
需要进行抗
-HBs
监测或加强免疫。
但对高危人群可进行 抗
-HBs
监测，
如抗
-HBs<10 mIU/mL
，
可给予加强免疫
19
。

（二）意外暴露后预防

当有破损的皮肤或黏膜意外暴露
HBV
感染 者的血液和体液后，可按照以下方法处理
20
：

1
．
血清学检测：
应立即检测
HBV DNA
、
H BsAg
、
抗
-HBs
、
HBeAg
、
抗
-HBc
、
丙氨酸转氨酶
（
ALT
）
和天门冬氨酸转氨酶（
AST
）
，并在
3
个月和
6
个月内复查。

2
．
主动和被动免疫：
如已接种过乙型肝炎疫苗，
且已知抗
-HBs
阳性者，
可不进行特殊处理。
如未接种过乙型肝炎疫苗，
或虽接种 过乙型肝炎疫苗，
但抗
-HBs <10 IU/L
或抗
-HBs
水平不详，
应立即注射
HBIG 200~400 IU
，
并同时在不同部位接种
1
针乙型肝炎疫苗
(20(g)
，
于
1
个月和
6
个月后分别接种第
2
和第
3
针乙型肝炎疫苗
(
各
20 (g)
。

（三）
对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，< br>应按规定向当地疾病预防控
制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清
HBsAg< br>、抗
-HBc
和抗
-HBs
检测，并对其中
的易感者
(
该三种标志物均阴性者
)
接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和
HBV携带者的传染
性高低主要取决于血液中
HBV DNA
水平，而与血清
A LT
、
AST
或胆红素水平无关。对乙型肝
炎患者和携带者的随访见本指南< br>“
患者的随访
”
。对慢性
HBV
感染者及非活动性
H BsAg
携带
者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作 和学习，
但应定期进行医学随访。

（四）切断传播途径

大力推广 安全注射（包括针灸的针具）
，并严格遵循医院感染管理中的标准预防
（
standa rd precaution
）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应
严格消毒。注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为
HBsAg
阳性
者，
应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；
在性伙伴健康状况不明的情况下，
一 定要使用安全
套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对
HBsAg
阳性的孕 妇，应避免羊膜腔穿
刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
推荐意见
1
：对
HBsAg
阳性母亲的新生儿，应在出生后< br>24 h
内尽早（最好在出生后
12 h
）
注射
HBIG
，剂量应
≥100
IU
，同时在不同部位接种
10
μg
重组酵母乙型肝炎疫苗，在
1
个月
和
6
个月时分别接种第
2
和第
3
针乙 型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（
A1
）
；




推荐意见
2
：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补 种，剂量为
10μg
重组酵母
或
20μg
重组
CHO
乙型肝炎疫苗（
A1
）
；

推荐意见
3
：新生儿在出生
12 h
内注射
HBIG
和乙型肝炎疫苗后，可接受
HBsAg
阳性母亲的
哺乳（
B1
）< br>
推荐意见
4
：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如
60μg
）和针次；对
3
针免疫程序无应答者可再接种
1
针
60μg
或
3
针
20μg
重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第
2
次
接种乙型肝炎疫苗后
1~2
个月检测血清中抗
-HBs
，如仍无应答，可再接种
1
针
60μg
重组酵
母乙型肝炎疫苗（A1
）
。

三、病原学
HBV
属嗜肝
DNA
病毒科
(hepadnaviridae)
，基因组长约
3.2kb
，为部分双链环状
DNA
。其基因组编码
HBsAg
、
HBcAg
、
HBeAg
、病毒多聚酶和
HBx
蛋白。
HBV
的抵抗力较强，
但
65
℃
10 h
、煮沸
10
分钟

或高压蒸气均可灭活
HBV
。 环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏
对
HBV
也有较好的灭活效果。近来研究发现，肝 细胞膜上的钠离子
-
牛磺胆酸
-
协同转运蛋
白
(NTCP)
是
HBV
感染所需的细胞受体
20
。当
HB V
侵入肝细胞后，部分双链环状
HBV DNA
在细胞核内以负链
DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状
DNA (cccDNA)
；然 后以
cccDNA
为模板，转录成几种不同长度的
mRNA
，分别作为前基因 组
RNA
和编码
HBV
的各种抗原。
cccDNA
半寿 (
衰
)
期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染
起重要作用。HBV
至少有
9
个基因型（
A~I
）
，我国以
B
型和
C
型为主。
HBV
基因型与疾病进
展和干扰素治疗 应答有关，与
C
基因型感染者相比，
B
基因型感染者较少进展为慢性肝炎、< br>肝硬化和
HCC
21-23
。
HBeAg
阳性患者对
IFNα
治疗的应答率，
B
基因型高于
C
基因型，
A
基
因型高于
D
基因型。病毒准种可能在
HBeAg
血清学转换、免 疫清除以及抗病毒治疗应答中
具有重要的意义
24-26
。四、自然史及发病机制自然 史
HBV
感染的自然史取决于病毒、宿
主和环境之间的相互作用。
HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。
在围产期和婴幼
儿时期感染
HBV者中，
分别有
90%
和
25%
～
30%
将发展 成慢性感染，
而
5
岁以后感染者仅有
5%
～
10%
发展为慢性感染
27
。
我国
HBV
感染者多为围产期或婴幼儿时期感 染。
婴幼儿期
HBV
感染的自然史一般可人为划分为
4
个期，即免疫 耐受期、免疫清除期、非活动或低
(
非
)
复
制期和再活动期28
。免疫耐受期：血清
HBsAg
和
HBeAg
阳性，
HBV DNA
水平高（通
常
>200 000 IU/mL
）
，
ALT
正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维
化的进展29
。免疫清除期：血清
HBV DNA
载量
>2 000 IU/mL
，
ALT
持续或间歇升高，肝组织
学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进 展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低
(
非
)
复
制期：血清HBeAg
阴性、抗
-HBe
阳性，
HBV DNA
水平低或检测不到（
<2 000 IU/ml
）
，
ALT< br>正
常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现
HBeAg
血清学转换的此
期患者，发生肝硬化和
HCC
的风险明显减少。
再活动期：大 约
5%~15%
非活动期患者可出现
一次或数次肝炎发作，表现为
HBeAg
阴性，抗
-HBe
阳性，
HBV DNA
中到高水平复
制
(>20 000 IU/mL)
，
ALT
持续或反复异常，成为
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎
30
。也可再次 出
现
HBeAg
阳转。并非所有
HBV
感染者都经过以上
4
个期。青少年和成年时期感染
HBV
，多
无免疫耐受期，直接进入免疫清除期 。自发性
HBeAg
血清学转换主要出现在免疫清除期，
年发生率约为
2%< br>～
15%
。
年龄小于
40
岁、
ALT
升高、
HBV
基因
A
型和
B
型者发生率较高
28
,
31
。
HBeAg
血清学转换后，每年约有
0.5%
～
1.0%
发生
HBsAg
清除
32
。有研究显示，
HBsAg
消失
10
年后，约
14%
的患者肝脏中仍可检测出
cccDNA
33
。
HBsAg
消失时患者超过
50
岁， 或已
经发展为肝硬化，或合并
HCV
或
HDV
感染，尽管发展为肝癌 几率低，但仍可能发生
34
。慢
性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为
2%～
10%
35
，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发
生
HBe Ag
血清学转换时大于
40
岁
36
、
ALT
持续升 高
37
）
，病毒（
HBV DNA >2 000 IU/mL
）< br>、
HBeAg
持续阳性
38
、
基因型
C
、< br>合并
HCV
、
HDV
或
HIV
感染）
，以及环境
（酒精和肥胖）
35
,
39
。
代偿期肝硬化 进展为肝功能失代偿的年发生率为
3%
～
5%
，失代偿期肝硬化
5< br>年生存率为
14%
～
35%
35
。非肝硬化
HBV< br>感染者的
HCC
年发生率为
0.5%
～
1.0%
35
。肝硬化患者
HCC
年
发生率为
3%
～
6%
40-42
。
发生
HCC
、
肝硬化的危险因素相似。
此外 ，
罹患肝硬化、
糖尿病、
直系亲属有肝癌病史、
血清
HBsAg高水平，
以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关
35
,
39
, < br>43-47
。
较低的
HBsAg
水平常反映宿主对
HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于
HBeAg
阴性、
HBV DNA
低水平（
?
2000 IU/mL
）
、
B
或
C
基因型
HBV
感染患者，高水平
HBsAg
（
H BsAg
≥1000
IU/mL
）增加肝癌的发生风险
46
,
47
。发病机制慢性乙型肝炎的发病机制较
为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明 ，
HBV
不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是
肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。
而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至
肝癌的重要因素。固有免疫在
H BV
感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢
性
HBV
感染者的 非特异免疫应答受到损伤
48
,
49
。
HBV
可通过自身
HBeAg
、
HBx
等多种蛋
白成分，通过干扰
toll-
样受体（
toll-like receptors
，
TLRs)
、维甲酸诱导基因
(retinoic acid inducible gene-I
，
RIG-I)
两种抗病毒信号转 导途径，来抑制非特异免疫应答的强
度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞
(mDc)
、浆样树突状细胞
(pDc)
在外周血中
频数低，
mD C
存在成熟障碍，
pDc
产生
IFN-a
的能力明显降低，
机体直接清除病毒和诱导
HBV
特异性
T
细胞功能产生的能力下降，不利于病 毒清除。
HBV
特异性免疫应答在
HBV
清除中
起主要作用
50
。
MHC1
类分子限制性的
CD8+
细胞毒性
T
淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可
分泌
IFN-
γ
，以非细胞裂解机制抑制 其他肝细胞内
HBV
基因表达和复制
51
。慢性感染时，
HBV特异性
T
细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，
T< br>细胞功
能耗竭，
HBV
持续复制
52
。五、实验室检查（一）
HBV
血清学检测
HBV
血清学标志物包括
HBsAg
、抗
-HBs
、
HBeAg
、抗
-HBe
、抗
-HBc
和抗
-HBc-IgM
。
HBsAg
阳性表示
HBV
感染；抗
-HBs
为保护性抗体，其阳性表示对
HBV
有免疫力，见于乙型 肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；
抗
-HBc-IgM
阳性多见于急性乙型肝炎及慢性 乙型肝炎急性发作；抗
-HBc
总抗体主要是抗
-HBc-IgG
，只要感染 过
HBV
，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在
HBeAg
阳性的慢性
乙型肝炎患者中，基线抗
-HBc
抗体的定量对聚乙二醇干扰素（
Peg-I FN
）和核苷（酸）类似
物
（
NAs
）
治疗的疗效有一定的 预测价值
53
,
54
。
血清
HBsAg
定量检测 可用于预测疾病进展、
抗病毒疗效和预后
9
,
55
,
5 6
。
为了解有无
HBV
与
HDV
同时或重叠感染，
可进行
HDV
感染标
志物的检测。
（二）
HBV DNA
、基因型和变异检测
1
．
HBV DNA
定量检测：主要用于 判断慢
性
HBV
感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。 准确定量需
采用实时定量聚合酶链反应
(real-time quantitative P CR)
法。
2
．
HBV
基因分型和耐药突变株检
测：常用的 方法有：
（
1
）基因型特异性引物聚合酶链反应（
PCR
）法；（
2
）基因序列测定法；
（
3
）线性探针反向杂交法。
（三）生物化学检查
1.
血清
ALT
和
AST
：血清ALT
和
AST
水平可
部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心 、脑、肌肉损害时的升高鉴别。
2.
血清胆
红素：
血清胆红素水平与胆汁代 谢、
排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝
内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血 清胆红素可呈进行性升高，每天上升
≥1
倍正常值上限
(ULN)
，且有出现 胆红素升高与
ALT
和
AST
下降的分离现象。
3.
血清 白蛋白和球蛋白：反映
肝脏合成功能，
慢性乙型肝炎、
肝硬化和肝衰竭患者可有血清白 蛋白下降。
随着肝损害加重，
白蛋白
/
球蛋白比值可逐渐下降或倒置（
<1
）
。
4.
凝血酶原时间
(PT)
及凝血酶原活动度
(PTA)
：
PT
是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化 比值
(INR)
表示，对判断疾病
进展及预后有较大价值。
5.
γ
-
谷氨酰转肽酶（
GGT
）
：正常人血清中
GGT
主要来自肝脏。此
酶在
急性肝炎
、
慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度 升高。
各种原因导致的肝内外胆
汁淤积时可以显著升高。
6.
血清碱性磷酸 酶（
ALP
）经肝胆系统进行排泄。所以当
ALP
产生
过多或排泄受 阻时，
均可使血中
ALP
发生变化。
临床上常借助
ALP
的 动态观察来判断病情发
展，预后和临床疗效。
7.
总胆汁酸（
TBA
）
：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当
肝细胞损害或肝内、
外阻塞时，< br>胆汁酸代谢就会出现异常，
总胆汁酸就会升高。
8.
胆碱酯酶：
可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。
9.
甲胎蛋白
(AFP)
：血
清
AFP
及其异质体是诊断原发性 肝细胞癌的重要指标。应注意
AFP
升高的幅度、动态变化
及其与
ALT和
AST
的消长关系，
并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合
分析
57-60
。
10.
维生素
K
缺乏或拮抗剂
-
Ⅱ诱导蛋白
（
Protein induced by vitamin K absence or antagonist-
Ⅱ，
PIVKA-
Ⅱ）
，又名脱
γ
羧基凝血酶原
（
Des-gamma- carboxyprothrombin, DCP
）
，是诊断肝癌的另一个重要指标，可与< br>AFP
互为补
充
61-63
。六、肝纤维化非侵袭性诊断
1. APRI
评分：天冬氨酸氨基转移酶（
AST
）和血小板
（
PLT< br>）
比率指数
（
aspartate aminotransferase- to-platelet ratio index, APRI
）
可用于肝硬化的评
估。成人中
APRI
评分
>2
，预示患者已经发生肝硬化。
APRI
计算公式为
[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L)]
64

。
2. FIB-4
指数：基于
ALT
、
AST
、
PLT
和患者年龄的
FIB-4
指
数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。
FIB4=
（年龄
x AST
）
÷
（血小板
x ALT
的
平方根）
。
3.
瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（
transient elastography
，< br>TE
）作为一种较为成熟
的无创伤性检查，
其优势为操作简便、
可重复 性好，
能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和
进展性肝纤维化或早期肝硬化
65
,
66
；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的
经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、
胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。
鉴于胆
红素异常 对
TE
诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行
TE
检查。
TE
结果判读
需结合患者
ALT
水平等指标，将
TE
与其 他血清学指标联合使用可以提高诊断效能
67
,
68
。
瞬时弹性成 像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值（
LSM
）
≥17. 5kPa
诊断肝硬化，
LSM≥12.4kPa
（
ALT<2×
正常 值上限时为
10.6 kPa
）
可诊断为进展性肝纤
维化；
LSM<10.6 kPa
可排 除肝硬化可能；
LSM≥9.4kPa
可诊断显著肝纤维化；
LSM<7.4kPa< br>可
排除进展性肝纤维化；
LSM 7.4
～
9.4 kPa
患 者如无法决定临床决策，
考虑肝穿刺活组织检查。
转氨酶及胆红素均正常者
LSM≥1 2.0
kPa
诊断肝硬化，
LSM≥9.0
kPa
诊断进展性肝纤维化，
LSM<9.0 kPa
排除肝硬化，
LSM<6.0 kPa
排除进展性肝纤维化，
LSM 6.0
～
9.0kPa
者如无法决定
临床决策，考虑肝穿刺活组织检查
68
,
69
。七、影像学诊断影像学检查的主要目的是监测
CHB
的临床进展、
了解有无肝硬化、
发现占位性病变和鉴别其性质，
尤其是监测和诊断< br>HCC
。
可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、
CT
和磁共振成像（
MRI
）等检查。
（一）腹部超声
(US)
检
查：因操作简便、直 观、无创性和价廉，
US
检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方
法可以协助明确 肝脏、
脾脏的形态、
肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，
但容易受到
仪 器设备、
解剖部位、
操作者的技术和经验等因素的限制。
（二）
电子计算机断 层成像
（
CT
）
：
目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查 方法，
用于观察肝脏形态，
了解有无肝硬
化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态 增强多期扫描对于
HCC
的诊断具有高度敏感
性和特异性。
（三）磁共振（< br>MRI
或
MR
）
：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于
CT
和
US
。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于
CT
57
。
八、

病理学诊断肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者 肝脏病变程度、排除其他肝脏
疾病、
判断预后和监测治疗应答。
慢性乙型肝炎的病理学 特点是：
不同程度的汇管区及其周
围炎症，
浸润的炎细胞以单个核细胞为主，
主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，
炎
细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细 胞凋亡和坏死形成界面炎
（
interface hepatitis
）
，旧称碎屑样坏死（
piecemeal necrosis< br>）
。小叶内肝细胞变性、坏死及
凋亡，
并可见毛玻璃样肝细胞
（
ground-glass hepatocyte
）
，
肝细胞坏死形式包括点灶状 坏死、
桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体（
apoptotic body
）
，随炎症病变活动
而愈加显著。
尽管少数慢性乙型肝炎可无肝纤维化形成，
但多数往往因病毒持续感染、
炎症
病变活动导致细胞外基质过度沉积，呈现不同程度的 汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，
Masson
三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度 的评价。明显的
（
significant fibrosis, METAVIR
分期
≥
F2
）和进展期肝纤维化（
advanced fibrosis, METAVIR
分期
≥
F3
）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞 结节性再生，形成假小叶结构，即肝硬
化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化 可呈现不同程度的逆转
70
,
71
。免疫组化染色法可检测肝组织内
HBsAg
和
HBcAg
的表达。如临床需要，可采用核
酸原位杂交法或< br>PCR
法行肝组织内
HBV DNA
或
cccDNA
检测
72

慢性乙型肝炎肝组织炎症 坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的
METAVIR
73
评分系统 。
组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期，
建议采用
Laennec
肝硬
化评分系统，即依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小，将
METAVIR
肝纤维化分 期中的
F4
细分为
F4A
、
F4B
和
F4C
74
。此外，采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比
例（
colla gen proportionate area
，
CPA
）用于肝纤维化定量评价， 在判断临床预后、与肝纤维
化无创检测相关性等方面可能优于
METAVIR
肝纤维化 半定量分期
75
,
76

表
2


METAVIR
病理组织学评分系统


界面炎

小叶内炎症坏死

炎症活动度

0
（无）

0
（无或轻度）

0
（无）

0
1
（中度）

1
（轻度）

0
2
（重度）

2
（中度）

组织学活动度评分
（
Histologic activity
，
A
）
*
1
（轻度）

0
，
1
1
1
2
2
2
（中度）

0
，
1
2
2
2
3
（重度）

3
（重度）

0
，
1
，
2
3

*
组织学活动度
A=
界面炎
+
小叶内炎症坏死



病变

分值


无纤维化

0

纤维化分期（
Fibrosis
，
F
）

汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成

1

汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成

2

多数纤维间隔形成，但无硬化结节

3

肝硬化

4

九

、
临床诊断既往有乙型肝炎病史或
HB sAg
阳性超过
6
个月，
现
HBsAg
和
（或）< br>HBV
DNA
仍为阳性者，可诊断为慢性
HBV
感染。根据
HBV
感染者的血清学、病
毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性
HBV
感染分为：

1.

一
.
慢性
HBV
携带者

多为年龄较轻的处于免疫耐受期的
HB sAg
、
HBeAg
和
HBV
DNA
阳性者，
1
年内连
续随访
2
次以上均显示血清
ALT
和
AST
在正常范围，
肝组织学检查无病变或病变
轻微
9
,
56
,
77
,
78
。

2.

二
.
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎

血清
HBsAg
阳性，
HBeAg
阳性，

HBV
DNA
阳性，
ALT
持续或反复异常或肝组织
学检查有肝炎病变。< br>
3.

三
.
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎

血清
HBsAg
阳性，
HBeAg
持续阴性，

HBV
DNA
阳性，
ALT
持续或反复异常，或
肝组织学 有肝炎病变。
（
四）
非活动性
HBsAg
携带者
（
Inactive
HBsAg
carrier
）
—血清
HBsA g
阳性、
HBeAg
阴性、
抗
-HBe
阳性或阴性，
HBV
DNA
低于检测下限，
1
年内连续随访
3
次以上 ，每次至少间隔
3
个月，
ALT
均在正常范围。肝组织学
检查显示： 组织学活动指数（
HAI
）评分
<
4
或根据其他的半定量计分系统 判定
病变轻微。
（五）隐匿性慢性乙型肝炎血清
HBsAg
阴性，但血清和（ 或）肝组织
中
HBV
DNA
阳性，
并有慢性乙型肝炎的临床表现。
除
HBV
D NA
阳性外，
患者可
有血清抗
-HBs
、抗
-HBe
和（或）抗
-HBc
阳性，但约
20%
隐匿性慢性乙型肝炎患
者的 血清学标志物均为阴性。诊断主要通过
HBV
DNA
检测，有时需采用多区段
套式
PCR
辅以测序确认，
因常规荧光定量
PCR
检测灵敏度受限 且受引物序列变异
影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗
-HBc
持续阳性者。 诊断需排除其
他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
（六）
乙型肝炎肝硬化建立
HBV
相关肝硬化
临床诊断的必备条件包括：
①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；
②病因学明
确的

HBV
感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝
硬化的病因如

HCV
感染、
酒精和药物等
79
。
临床上常根据有无主要 并发症将
肝硬化分为代偿期及失代偿期。
代偿期肝硬化影像学、
生物化学或血液学检查 有
肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，
或组织学符合肝硬化诊断，
但无食管胃底静脉曲张破裂出血、
腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；
失代偿期肝硬化
患 者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、
肝性脑病、
腹水等症状或等严重并发症
80。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法
评估肝硬化并发症情况，
1
期：无静脉曲张，无腹水；
2
期：有静脉曲张，无
出血及腹水；
3
期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；
4
期：有出血，伴
或不伴腹水；< br>5
期：脓毒血症。
1
、
2
期为代偿期肝硬化，
3至
5
期为失代偿期肝
硬化。
1
、
2
、
3
、
4
和
5
期
1
年的病死率分别为
<1 %
、
3%~4%
、
20%
、
50%
和
>6 0%
。
并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关
79
,
81
,
82
。十、治疗
目标治疗的目标：
最大限度地长期 抑制
HBV
复制，
减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维
化，达到延缓和减少肝功能衰 竭、肝硬化失代偿、
HCC
及其它并发症的发生，从
而改善生活质量和延长生存时间。
在治疗过程中，
对于部分适合的患者应尽可能
追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后 持续的病毒学应答，
HBsAg
消失，并
伴有
ALT
复常和肝脏组织学的改善。治疗终点：

1.

1.
理想的终点：
HBeAg
阳性与
HBeAg
阴性患者，停药后获得持久的
HBsAg
消失，可伴或不伴
HBsAg
血清学转换。

2.

2.
满意的终点：
HBeAg
阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，
ALT
复常，并伴有
HBeAg
血清学转换；
HBeAg
阴 性患者，停药后获得持
续的病毒学应答和
ALT
复常。

3.

3.
基本的终点：
如无法获得停药后持续应答，抗病毒治 疗期间长期维持病
毒学应答（
HBV DNA
检测不到）。

十一、抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗的适应症主要根据血清
HBV
DNA
水平、
血清
ALT
和肝脏疾病严重程度来决定
78
,
83
,
84
，同时结合患者年龄、家族
史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治
疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意 义。对
HBeAg
阳性患者，发现
ALT
水平升高后，
建议观察3-6
个月，
如未发生自发性
HBeAg
血清学转换，
才建议考
虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件
9
,
80
,
83
,
85
：（
1
）
HBV
DNA
水平：
HBeAg
阳性患者，
HBV
DNA
≥20

000
IU/mL
（相当于
105
拷贝
/ml
）；
HBeAg
阴性患者，
HBV
DNA
≥2000

IU/mL
（相当于
104
拷贝
/m
l
）；
（
2
）
ALT
水平：一般
要求
ALT
持续升高≥2×ULN（超过
3
个月）；如 用干扰素治疗，一般情况下
ALT
应≤10×ULN，
血清总胆红素应＜2×ULN；
对持续
HBV
DNA
阳性、
达不到上述治
疗标准、
但有以下情形之一者，
疾病进展风险较大，
可考虑给予抗病毒治疗：
（
1< br>）
存在明显的肝脏炎症（
2
级以上）或纤维化，特别是肝纤维化
2级以上（
A1
）。
（
2
）
ALT
持续处于1×ULN
至
2
×ULN
之间，特别是年龄大于
40
岁者，建议行
肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗

(B2)；（
3
）
ALT
持
续正常（每
3
个月检查一次 ，持续
12
个月），年龄大于
30
岁，伴有肝硬化或肝
癌家族史，< br>建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗
（
B2
）
。
（
4
）存在肝硬化的客观依据时，无论
ALT
和
HBe Ag
情况，均建议积极抗病毒治
疗
（
A1
）
。
特别 需要提醒的是，
在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、
酒精、
免疫等其他因 素所致的
ALT
升高，
也应排除应用降酶药物后
ALT
暂时性正常。
在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，
其
AST
水平可高
于
ALT
，此时可将
AST
水平作为主要指标。十二、干扰 素
α
治疗我国已批准普
通干扰素
(IFN-
α
)
和 聚乙二醇化干扰素
(PegIFN-
α
)
用于治疗慢性乙型肝炎。
（
一）
干扰素
α
治疗的方案及疗效普通
IFN-
α
治 疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，
PegIFN-
α
相较于普通
IFN-
α
能取得更高的
HBeAg
血清学转换率、
HBV
DNA
抑
制及生化学应答率
86
。
多项国际多中心随机对照临床试验显示，
HBeAg
阳性的慢
性乙型肝炎患者，采用
PegIFN-
α
-2a
180ug/
周治疗
48
周，停药随访
24
周时
HBeAg
血清学转换率为
32%-36%
，
其中基线
AL T>
2-5
倍
ULN
患者停药
24
周
HBeAg
血清学转换率为
44.8%
，
ALT>
5-10ULN
患 者为
61.1%
；停药
24
周时
HBsAg
转换
率 为
2.3-3%
80
,
87
。国外研究显示，对于
HBe Ag
阳性的慢性乙型肝炎，应用
PegIFN-
α
-2b
也可取得类 似的
HBV
DNA
抑制、
HBeAg
血清学转换、
HBs Ag
清除
率
80
，
停药
3
年
HBsAg< br>清除率为
11%
88
。
对
HBeAg
阴性慢性乙型肝 炎患者

(60%
为亚洲人
)
用
PegIFN-
α
-2a
治疗
48
周，停药随访
24
周时
HBV
DNA
<2000
IU/mL
的患者为
43%
，
停药后随访
48
周时为
42%
；
HBsAg
消失
率在停药随访
24
周时为
3%
，停药随访至
3
年时增加至< br>8.7%
80
，停药
5
年增加
至
12%
89
。有研究显示延长
PegIFN-
α
疗程至
2
年可提高治疗 应答率
90
,
91
，
但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担 ，
从药物经济学角度考虑，
现阶段
并不推荐延长治疗。
PegIFN-
α
与
NAs
联合或序贯治疗同步联合
PegIFN-
α
与
NAs
的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。
同步联合方案较
PegIFN-
α
单药在治疗结
束时
HBeAg
转换、
HBsAg
清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，
但未显著改善停药后的持久应答率
92- 94
。
另有研究显示在
PegIFN-
α
基础上加
用
ETV
，并未提高
HBeAg
血清学转换率以及
HBsAg
清除率
95
。使用
NAs
降低病
毒载量后联合或序贯
PegIFN -
α
的方案，
较
NAs
单药在
HBeAg
血清学转 换及
HBsAg
下降方面有一定的优势
96-100
。一项多中心随机开放研 究显示，
HBeAg
阳性慢
乙肝患者使用
ETV
单药治疗
9 ~36
个月并达到
HBV
DNA
<1000
copies/ml
以
及
HBeAg
<100
PEIU/ml
的患者，
序贯
Peg-IFN-
α
-2a< br>治疗
48
周的患者相较继
续使用
ETV
单药治疗患者有较高的
HBeAg
血清学转换率
（
14.9%
vs.
6.1%
）
和
HBsAg
清除率
（
8.5%
vs.
0%
）
97
；

另一项研究显示
HBeAg
阳性患者接受
NAs
（拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯）治疗
1 ~3
年后达到
HBV
DNA
<
200
IU/mL< br>及
HBeAg
转阴者，再接受
PegIFN-
α
-2a
序贯治疗
48
周的
HBsAg
清除率及转换率分别为
16.2%< br>和
12.5%
98
。
（二）
IFN-
α
抗病 毒疗效
的预测因素治疗前的预测因素
HBeAg
阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受< br>PegIFN-
α
治疗
HBeAg
血清学转换率更
高：

1)
HBV
DNA<2x108
IU/ml;
2)
高
ALT
水平；
3)
基因型为
A
或
B< br>型；
4)
基线低
HBsAg
水平；
5)
肝组织炎症 坏死
G2
以上；而
HBeAg
阴性慢乙肝
患者还无有效的治疗前预测 病毒学应答的因素
78
。在有抗病毒指征的患者中，
相对年轻的患者
(
包括青少年患者
)
、
希望近年内生育的患者、
期望短期完成治疗
的 患者、
初次接受抗病毒治疗的患者，
可优先考虑
Peg
IFN-
α
治疗。
治疗过程
中的预测因素
HBeAg
阳性慢乙肝患者治疗
24
周
HbsAg
和
HBV
DNA
的定量水平是
治疗应答的预测因素
78
。
接受

PegIFN-
α治疗，
如果
24
周
HBsAg<1500
IU/ml
，
继续单药治疗至
48
周可获得较高的
HBeAg
血清学转换率87
。
对于基因型
A
型和
D
型患者，若经过
1 2
周
PegIFN-
α
治疗未发生
HBsAg
定量的下降， 建议停止治
疗
（阴性预测值
97%-100%
）
。
对于基因 型
B
型和
C
型患者，
若经过
12
周
Peg IFN-
α
治疗，
HBsAg
定量仍大于
20,000
I U/mL
，
建议停止治疗
（阴性预测值
92%-98%
）
。
无论哪种基因型，若经过
24
周治疗
HBsAg
定量仍大于
20,000
IU/mL
，建议停
止
PegIFN-
α
治 疗
101
,
102
。
HBeAg
阴性慢乙肝患者治疗过程 中
HBsAg
的下降、
HBV
DNA
水平是停药后持续病毒学应答 的预测因素
89
。如果经过
12
周治疗后
HBsAg
未下降 且
HBV
DNA
较基线下降

<2
Log10
IU/ml
，应考虑停止
PegIFN-
α
治疗
103
,
104
，具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。
（三）干扰
素的不良反应及其 处理
1
．流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可
在睡前注射
IF N-
α
，或在注射的同时服用解热镇痛药。
2
．一过性外周血细胞减
少中性粒细胞绝对计数≤

0.75×109/L
和（或）血小板
<
50×109/L，应降低
IFN-
α
剂量；
1~2
周后复查，如 恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数
≤0.5×109/L
和（或）血小板<25× 109/L，则应暂停使用
IFN
。对中性粒细胞明
显降低者，可试用粒细胞集落刺激 因子

(G-CSF)
或细胞粒巨噬细胞集落刺激
因子

(GM-CSF)
治疗。
3
．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精 神病
症状。对症状严重者，应及时停用
IFN
，必要时会同精神心理方面的专科医师进
一步诊治。
4
．自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲
状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼
疮样综合征等，应请相 关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
5
．其他少见
的不良反应包括肾脏损害、< br>心血管并发症、
视网膜病变、
听力下降和间质性肺炎
等，应停止干扰素治疗。（ 四）
IFN-
α
治疗的禁忌证
IFN-
α
治疗的绝对禁忌证
包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史

(
具有精神分裂症或严重抑郁症 等
病史
)
、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。
IFN-
α
治疗的相对
禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中
性粒细胞计数< 1.0×109/L
和（或）血小板计数<50×109/L。十三、
NAs
治疗和< br>监测（一）五种
NAs
药物疗效
1.
恩替卡韦

(entecavir,
ETV)III
期随机对
照双盲临床试验表明，在
HBeAg
阳性慢性乙肝患者中，
ETV
治疗
48
周时的< br>HBV
DNA
转阴（
<
300
拷贝
/mL
）率为
67%
、
HBeAg
血清学转换率为
21%
、ALT
复常率为
68%
、肝组织学改善率为
72%
105
。在
HBeAg
阴性慢性乙肝患者中，
ETV
治疗
48
周 时的
HBV
DNA
转阴（
<
300
拷贝
/mL
）率为
90%
、
ALT
复常率为
78%
、
肝组织学改善率为
70%
106
。
ETV
长期治疗随访的研究表明，

HBeAg
阳性慢性乙
肝患者接受
ETV
治疗
5
年，
HBV
DNA
转阴（
<
300
拷贝
/mL
）率可达
94%
，
ALT
复常率为
80%
107
。在
NAs
初治乙肝患者中（
HBeAg
阳性或阴性），ETV
治疗
5
年的累积耐药发生率为
1.2%
，
然而，
在已发生拉米夫定
(LAM)
耐药的患者中，
ETV
治疗
5
年的累积耐药发生率升高至
51%
108
。应用
ETV
治疗
5
年的肝脏组织学研
究显示，
55/57
（
88%
）获得肝纤维化改善，
4/10(40%)
肝硬化逆转
70
,
109
。
严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。
2.
富马酸替诺福韦酯
（
tenofovir
disoproxil
fumarate
，
TDF
）
III
期随机对照双盲临床试验表明，
在
HBeAg
阳性慢性乙肝患者中，
TDF
治疗
48
周的
HBV
DNA
转阴
（
<
400
拷贝/mL
）
率为
76%
、
HBeAg
血清学转换率为21%
、
ALT
复常率为
68%
。在
HBeAg
阴性慢性乙
肝患者中，
TDF
治疗
48
周的
HBV
DNA
转阴（
<
400
拷贝
/mL
）率为
93%
、
ALT
复常率为
76%
110
,
。肝组 织学研究表明，
TDF
治疗
5
年的组织学改善率为
87%
，
纤维化逆转率为
51%
；
在治疗前被诊断为肝硬化的患者中
（
Ishak
评分为
5
或
6
）
，
经
5年治疗后，
71%
患者的
Ishak
评分下降至少
1
分
71
。近期完成的
TDF
长期随
访研究表明，经过
8
年
TDF
治疗，
HBeAg
阳性患者的
HBV
DNA
转阴（
<
400
拷
贝
/mL
）率 为
98%
，
HBeAg
血清学转换率为
31%
，
H BsAg
消失率为
13%
。
HBeAg
阴性
患者的
HBV
DNA
转阴（
<
400
拷贝
/mL
）率 为
99.6%
。未检测到
TDF
相关耐药。
在长期治疗过程中，2.2%
的患者发生血肌酐升高

≥0.5

mg/dL
，
1%
的患者发生
肌酐清除率低于
50
mL/min
，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病
的发生
111
。
TDF
治疗
NAs
经治患者
48
周至
168< br>周的研究显示，无论是
LAM
耐
药、
ADV
耐药、
E TV
耐药，还是
ADV
应答不佳、
LAM
和
ADV
联合耐药等情况，
TDF
都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好
112-115< br>。
3.
替比夫定
（
telbivudine
，
Ld T
）国内随机、双盲、多中心
III
期临床试验的
52
周结果，以及全球多中心研究
104
周结果均表明，
LDT
抗病毒活性优于
LAM
，且耐药发生
率低于
LAM
116
,
117
，但总体耐药率仍然偏高。国内外临床研究提示，基线
HBV
DNA<109
拷贝
/mL
及
ALT(2ULN
的
HBeAg
阳性患者，
或
HBV
DNA<107
拷贝
/mL
的
HBeAg
阴性患者，经< br>LDT
治疗
24
周时如达到
HBV
DNA
﹤
300
拷贝
/mL
，
治疗到
1
年、
2
年 时有更好的疗效和较低的耐药发生率
118
LDT
的总体不良事件
发生率和拉 米夫定相似，但治疗
52
周和
104
周时发生
3-4
级肌酸 激酶（
CK
）升
高者为分别
7.5%
和
12.9%
，而
LAM
组分别为
3.1%
和
4.1%
116
,
117
。有个案
发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告，应引起关注。4.
阿德福韦
酯

(adefovir
dipivoxil,
ADV)
国内外随机双盲临床试验表明，
HBeAg
阳性
慢性乙型肝炎患者口服
ADV
可明显抑制
HBV
DNA
复制、

促进
ALT
复常、改善
肝组织炎症 坏死和纤维化。对
HBeAg
阳性患者治疗
1
、
2
、
3
和
5
年时，
HBV
DNA<1000
拷贝
/mL
者分别为
28%
、
45%
、
56%
和
58%
，
HBeAg
血清学转换率
分别为
12%
、
29%
、
43%
和
48%
；
耐药率分别为
0%< br>、
1.6%
、
3.1%
和
20%
119
,
120
。
对
HBeAg
阴性患者治疗
5
年，
HBV
DNA<1000
拷贝
/mL
者为
67%
、< br>ALT
复常率为
69%
；
治疗
5
年时，
有肝 脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为
83%
和
73%
；
治疗
5
年时患者的累积耐药基因突变发生率为
29%
、病毒学耐药发生率为
20 %
、临床
耐药发生率为
11%
；轻度肌酐升高者为
3%
12 1
。
ADV
联合
LAM
，对于
LAM
耐药的
慢性乙型肝炎能有效抑制
HBV
DNA
、促进
ALT
复常，且联 合用药者对
ADV
的耐
药发生率更低
122
。
ADV
长期治疗
5
年时，
血清肌酐升高超
0.5
mg/dL
者 达
3%
，
但血清肌酐的升高为可逆性
119
,
121
。长期用药的患者应警惕肾功能不全和
低磷性骨病的发生。
5.
拉米夫定
（
lamivudine,
LAM
）
国内外随机 对照临床试
验结果表明，每日
1
次口服
100
mgLAM
可明显抑制
HBV
DNA
水平；
HBeAg< br>血清
学转换率随治疗时间延长而提高，治疗
1
、
2
、
3
、
4
和
5
年时分别为
16%
、
17%< br>、
23%
、
28%
和
35%
123
。随机 双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化
和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗
3
年可延缓疾病进展、
降低肝功能失代偿及
肝癌的发生率
124
。
失 代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，
延
长生存期
125
。随 治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高

(
第
1
、
2< br>、
3
、
4
年分别为
14%
、
38%
、
49%
和
66%)
123
。

表
3
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总


短期治疗（
48 -52
周）

长期治疗（
2-8
年）

Peg-I

Peg- IFN-2a
FN-2
b
105
,
126
,
12
Peg-IFN
LAM
LDT
ETV
ADV
TDF
（停药
后
3
年）

LAM
（
5
年）

LDT
（
2
年）

ETV
（
5
年）

ADV
（
5
年）

TDF
（
8
年）
参考文献

126
127
8-130

130
105
131< br>110
88
123
117
107
132
111
HBeAg
血清学
转换（
%
）

32
29
16 - 18
22
21
12 - 1
8
21
35
22
30
/
29
31
HBV DNA
转
14
7
36 - 44
60
67
13 - 2
76
19
/
56
94
55
98
阴（
%
）

1
ALT
复常（
%
）

41
32
41 - 72
77
68
48 - 5
4
68
/
58
70
80
77
/
HBsAg
转阴
（
%
）

5
（
2
3
7
0 - 1
0.5
2
0
3
11
/
1.3
年）
133

/
13
表
4
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患者各种抗病毒治疗药物的疗效汇总


短期治疗（
48 -52
周）

长期治疗（
2-8
年）

Peg-I
Peg-IFN-2a
LAM
LDT
ETV
ADV
TDF
FN
（停
药后
3
年）

130
,
1
参考文献

134

LAM
LDT
（
2
年）

ETV
ADV
（
5
年）

TDF
（
8
年）

34
,
13
5

130
106
110
,
136

110
137

117

121
111
HBV DNA
转阴
（
%
）

19
72 - 73
88
90
51 - 63
93
18
NA
82
NA
67
99
ALT
复常（
%
）

59
71 - 79
74
78
72 - 77
76
31
NA
78
NA
69
/
HBsAg
转阴（
%
）

4
0
0
0
0
0
8
NA
0.5
NA
5
1.1
（二）
NAs
治疗中预测疗效和优化治疗
< br>应用
NAs
治疗慢性乙型肝炎，
强调首选高基因耐药屏障的药物；
如果 应用低基因
耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明，除基线因素外，
治疗 早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。
据此提出了
NAs
治疗
慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据
HBV
DNA< br>监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用
路线图概念的前瞻性多中心临 床试验
EFFORT
研究
118
，其
2
年结果表明，对于< br>LDT
治疗早期应答良好的患者（
24
周
HBV
DNA＜
300
拷贝
/ml
）继续单药治疗，
治疗
2
年
88.6%
的患者实现
HBV
DNA
＜
300
拷贝
/ml
，
HBeAg
血清学转换率为
41.3%
，耐药率为
5.5%
；对于
LDT
治疗早期应答不佳的患者（
24
周
HBV
DNA≥300
拷贝
/ml
），加用
A DV
优化治疗，
2
年
HBV
DNA
＜
300拷贝
/ml
者为
71.1%
，耐药发生
率为
0.5%< br>。应用优化治疗方案治疗，整体试验人群
2
年
HBV
DNA
＜
300
拷贝
/ml
者为
76.7%
，
耐药率为< br>2.7%
。
从国内外研究数据来看，
优化治疗可以提高疗效减
少耐药的 产生，但总体耐药发生率仍高于
ETV
和
TDF
（非头对头比较）。（三）< br>NAs
治疗的监测
1.
治疗前相关指标基线检测
:
（1
）
生化学指标，
主要有
ALT
、
AST
、< br>胆红素、
白蛋白等；
（
2
）
病毒学标志，
主要有HBV
DNA
和
HBeAg
、
抗
-HBe
；
（
3
）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等；
（
4< br>）肝脏无创性肝
纤维化检测，
如肝脏弹性检测；
（
5
）
如条件允许，
治疗前后可考虑肝穿刺检查。
2.
密切关注患者治疗依从性问题
:
包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药
物 或自行停药等情况，
确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，
提高患者依
从性。< br>3.
少见、罕见不良反应的预防和处理：
NAs
总体安全性和耐受性良好，< br>但在临床应用中确有少见、
罕见严重不良反应的发生，
如肾功能不全
（主要见于
阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎
（主要见于替比 夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等
（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定 ），应引起关注。建议治疗前仔细询问
相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、
CK或乳酸脱氢酶明显升高，并
伴相应临床表现者如全身情况变差、
明显肌痛、
肌无力 等症的患者，
应密切观察，
一旦确诊为尿毒症、
肌炎、
横纹肌溶解或乳酸酸中 毒等，
应及时停药或改用其它
药物，并给予积极的相应治疗干预。
4.
耐药 监测：耐药是
NAs
长期治疗
CHB
所面临的主要问题之一。
耐药可 引发病毒学突破、
生化学突破、
病毒学反弹及肝
炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、 急性肝衰竭，甚至死亡
138
。（四）
NAs
耐药的预防和处理
1< br>．严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻
微、难以取得持续应答的患者（如ALT
正常、
HBeAg
阳性的免疫耐受期），特别
是当这些患者
<30
岁时，不宜开始抗病毒治疗。
2
．
NAs
的选择：开始治疗 时优先
推荐
ETV
和
TDF
（ⅠA）。
3
．治疗中 定期检测
HBV
DNA
以及时发现原发性无应
答或病毒学突破。
一 旦发生病毒学突破，
应进行基因型耐药的检测，
并尽早给予
挽救治疗（详见下表）。对 于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用
IFN
类联合治
疗的应答率较低
139
（ⅡA）。表
5.
NAs
耐药挽救治疗推荐

耐药种类

推荐药物

LAM
或
LdT
耐药

换用
TDF
，或加用
ADV
ADV
耐药，之前未使用
LAM
换用
ETV
，或
TDF
治疗
LAM/LdT
耐药时出现对
ADV
耐药

换用
TDF
，或
ETV+ADV
ETV
耐药

换用
TDF
，或加用
ADV
发生多药耐药突变（
A181T+N236T+M204V
）

ETV
联合
TDF
，或
ETV+ADV
十四、抗病毒治疗 推荐意见及随访管理抗病毒治疗推荐意见（一）
HBeAg
阳性慢
性乙型肝炎患者在< br>HBV
感染自然史中，
部分
ALT
升高的
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎
患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的
HBeAg
血清学转换，
ALT
恢复正常
140
。因此，对于
ALT
升高的
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者建议先
观察
3-6
个月，< br>如未发生自发性的
HBeAg
血清学转换且
ALT
持续升高，
再考虑开
始抗病毒治疗
141
。
药物选择：
推荐意见
5：
对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、
替诺福韦酯或
Peg-lFN
（< br>A1
）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福
韦酯治疗的患者：
建议 在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高
疗效并降低耐药的发生
118
,
142

（
A1
）
。
推荐疗程：
推荐 意见
6
：
核苷
（酸）
类药物：
建议总疗程至少
4< br>年，
在达到
HBV
DNA
低于检测下限、
ALT
复 常、
HBeAg
血清学转换后，再巩固治疗至少
3
年（每隔
6
个月复查一次）仍保持不变者，可
考虑停药，但延长疗程可减少复发
143-146
（
B1
）。推荐意见
7
：普通干扰素和
聚乙二醇干扰素：
推 荐疗程为
1
年，
但治疗早期应答可帮助预测疗效。
对于基因
型
A
型和
D
型患者，
若经过
12
周聚乙二醇干扰素治疗未发 生
HBsAg
定量的下降，
建议停止治疗（阴性预测值
97%-100%）。对于基因型
B
型和
C
型患者，若经过
12
周聚乙二 醇干扰素治疗，
HBsAg
定量仍大于
20,000
IU/mL
，
建议停止治疗
（阴
性预测值
92%-98%
）。无论哪种基因型，若 经过
24
周治疗
HBsAg
定量仍大于
20,000
IU /mL
，建议停止治疗
102
。（
B1
）。（二）
HBeA g
阴性慢性乙型肝炎
患者
HBeAg
阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，< br>且停药后肝炎复发率高，
因此
治疗疗程宜长
147
。
药物选择 ：
推荐意见
8
：
对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、
替诺福韦酯或< br>Peg-lFN
（
A1
）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：
建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高
疗效并降低 耐药的发生（
A1
）。推荐疗程：推荐意见
9
：核苷（酸）类似物：建
议治疗达到
HBsAg
消失且
HBV
DNA
检测不到，再巩固治 疗
1
年半（经过至少
3
次复查，每次间隔
6
个月）仍保持不 变时，可考虑停药
144
,
148

（
B1
）。
推荐意见
10
：干扰素类：推荐疗程
1
年，但治疗早期应答可帮助预 测应答。若
经过
12
周聚乙二醇干扰素治疗未发生
HBsAg
定量的 下降，
且
HBV
DNA
较基线下
降
<
2 Log
，建议停止治疗
(
阴性预测值
97%-100%)
104
。（
B1
）。（三）代偿
期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展 至肝硬化的患者，
需要长期
抗病毒治疗。药物选择：推荐意见
11
：对初治患 者优先推荐选用恩替卡韦、替
诺福韦酯或
Peg-lFN
（
A1
）。
IFN
有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失
代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝 硬化患者也应慎用
149
。
（
A1
）。患者的随访
管理慢性
HBV
携带者和非活动性
HBsAg
携带者的随访慢性
HBV
携带者因处于免疫
耐受期，
一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，
且此期 患者抗病毒治
疗效果欠佳，
所以目前不推荐抗病毒治疗
141
。

但相当一部分免疫耐受期患者
在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动

45
。因此，对于
HBV
携带者应
每
3-6
个月进行血常规 、生物化学、病毒学、
AFP
、
B
超和无创肝纤维化检查等
检查，必 要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。非活动性
HBsAg
携带者也不推荐 抗病毒治疗，
但此类患者有发展成
HBeAg
阴性慢性乙型肝
炎的可能，且长期随访仍有发生
HCC
的风险
150
，
因此建议每
6
个月进行血常规、
生物化学、病毒学，
AFP
、
B
超和无 创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗
指征，也应及时启动治疗。


图
1
慢性
HBV
感染者管理流程图抗病毒治疗过程中的患者随访抗 病毒治疗过程
中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、
用药依从性，
以及耐药 和副作
用。表
6
抗病毒治疗过程中的检查项目及频率

检查项目

干扰素治疗患者建议检测频率

核苷类药物治疗患者建议检测频率

血常规

治疗第
1个月每
1-2
周检测
1
次，以后每月检测
1
次至治疗结 束

每
6
个月检测
1
次直至治疗结束

生化学指标

每月检测
1
次直至治疗结束

每
3-6
个月检测
1
次直至治疗结束

HBV DNA
每
3
个月检测
1
次直至治疗结束

每
3~6
个月检测
1
次直至治疗结束

HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb
每
3
个月检测
1
次

每
6
个月检测
1
次直至治疗结束

AFP
每
6
个月检测
1
次

每
6
个月检测
1
次直至治疗结束

LSM
每
6
个月检测
1
次

每
6
个月检测
1
次直至治疗结束

甲状腺功能、血糖

每
3
个月检测
1
次，如治疗前 就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个
月检查甲状腺功能和血糖水平

密 切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停
止治疗并密切监护
每
6
个月检测
1
次，肝硬化患者每
3
个月检 测
1
次。如
B
超发现异常，建议行
CT
或
MRI< br>检查

根据既往病情决定

精神状态

根据既往病情决定

腹部超声

每
6
个月检测
1
次直至治疗结束

服用替比夫定的患者，应每
3-6
个月监测
C
其他检查

根据患者病情决定

用
TDF
或
ADV
的患者应每
3-6
个月监测肌
磷

治疗结束后的患者随访治疗结束后对停药患者 进行密切随访的目的在于能够评
估抗病毒治疗的长期疗效，
监测疾病的进展以及
HCC
的发生。
因此，
不论患者在