2个月宝宝放臭屁不拉屎慢性乙型肝炎治疗研究进展

2021年1月19日发(作者：祝钒刚)
慢性乙型肝炎治疗研究进展
摘

要

慢性病毒性肝炎的发 病原理可能与病毒株的毒力、
受感染肝细胞的数量和病
人免疫系统的效应等因素有一定关系，< br>目前一般应用抗病毒、
免疫调节、
改善肝
功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病 毒治疗是其中最主要的治疗措施。抗
HBV
药物有干扰素、核苷（酸）类似物和免疫调节剂。本 文介绍了慢性乙肝的发病机
理及常用治疗方法，综合论述了慢性乙型肝炎的研究进展。

关键词
：
慢性乙型肝炎


机理


治疗

一

前言


1.1
概述

全球约
3.5
亿万乙型肝炎病毒（
H BV
）慢性携带者，大多为亚洲人，我国是乙
型肝炎病毒
(HBV)
感染的高 发区，目前我国乙型肝炎的发病率居传染病首位，人
群中
HBeAg
阳性率达
9.75%
，约
1.2
亿人携带
HBV
，其中乙型肝炎患者约有

2800
万，
85%
以上是
3
岁以前感染
HBV
，
10%-30%
的慢性乙型肝炎患者经
10-30
年
可发展为肝硬化，约
1%-5%
的患者经
20-40
年会发展为肝癌，死亡数居传染病
第三位。
HBV
感染造成相当高的发病率和死亡率 。由于目前尚无一种行之有效的
药物可以治愈该病，故对大量
HBV
慢性感染者的治疗 是一个非常困难的问题。

HBV
感染包括三个阶段：免疫耐受期（
HBeAg
阳性，
HBV- DNA
高滴度），即体
内病毒高度复制而极少有临床表现；免疫清除期（
HBV-DN A
复制减少），即宿主
免疫系统企图从肝脏清除
HBV
感染的肝细胞，
使携带者临床表现增多，
此时，
HBV
数量减少，
最终
HBeAg
阴转，
抗
HBe
转阳，
此期应用干扰素治疗效果明显，
但仅
1/3
病例可
HBeAg
阴转；低水平复制期，
HBV
未被 完全清除。

二

本论

2.1
慢性乙型肝炎发病机制

目前乙型肝炎慢性化的免疫学机制主要包括：（
1< br>）母婴传播或幼儿期感染
形成的免疫耐受；
（
2
）病毒基因整合于宿主 基因组中；（
3
）病毒发生变异，导
致免疫逃避；（
4
）病毒感染宿 主免疫细胞，导致免疫功能下降。乙型肝炎慢性
化与免疫耐受形成有关，并以机体对
HBV的免疫应答低下为特征。

慢性乙型肝炎发病机制极其复杂，
目前普遍认为宿主免 疫调节紊乱是其发病
及病理损害的主要原因。
它的发展和后果主要取决于宿主的免疫应答。参与细胞
免疫的细胞主要有
T
淋巴细胞和抗原提呈细胞，它们通过一系列细胞因子 和受体
的网络实现细胞免疫的调节功能。
乙肝病毒感染时，
细胞免疫在肝细胞损害及病
毒清除中起重要作用。
急性自限性乙肝患者表现为强烈的、
多克隆和非特异性的
CTL
和
Th
细胞反应，相反在慢性乙肝病毒感染者，免疫反应很弱，不能检测到特
异性的
T
细胞反应。抗病毒反应的减弱是病毒持续存在的主要原因
[1]。

2.2 HBeAg
阴性
CHB
发生的主要机制

HBV
基因前
C
区或
C
区启动子的基因突变是
HB eAg
阴性
CHB
发生的主要机制。常
见的变异包括前
C
区 第
1896
位核苷酸
G
被
A
替换而出现终止密码子
TAG
，
导致蛋白翻
译停止，
HBeAg
不能合成。
HBV
核心区启动子区域
(BCP)
在
1762
位和
1764位的
A-T
和
G-A
突变，
影响前
C
区
mRNA
转录，
减少
HBeAg
合成而表现为
HBeAg
阴性。
BCP
和前
C
区突变可同时存在
[2]
。
H BeAg
的产生下降
,
使病毒复制增加
,
并同时使宿主的免疫
功能增强。
地中海地区
HBV
基因型以
D
型为主
,
亚洲地区以
B
、
C
型为主
,
所以容易发
生前C
区突变
,
而北美、北欧和非洲的一部分以
A
型为主
,
因而很少发生前
C
区突变
[3]
。

2.3 HBeAg
的特征

HBeAg
是由
HBV
核心基因
(
前
C
区
)
编码的可溶性蛋白
,
一般把血清HBeAg
水平作
为病毒复制、
传染性、
病情严重程度以及对治疗应答评 价的重要监测指标。
既往
认为当血清中
HBeAg
阳性时病毒复制活跃
,
血清
HBVDNA
含量高
,
传染性强
,
伴有明
显的肝脏炎症坏死和转氨酶的升高。
而
HBeAg
阴性则为病毒复制低下,
血清
HBVDNA
含量低
,
传染性小
,
肝组 织炎症趋于静止和转氨酶正常
,
是病情趋于稳定的状态
[4]
。
但近 年来临床观察发现部分
CHB
患者表现为
HBeAg
阴性，
伴或不伴 抗
-HBe
阳性，
但病毒复制活跃
,
转氨酶升高
,
肝脏有明显的炎症坏死
;
其临床特点和自然史有别
于
HBeAg
阳性 慢性乙型肝炎和其他
HBeAg
阴性但
HBV
复制低下
,
肝 内无明显炎症损
伤的非活动性
HBeAg
携带者。
HBeAg
阴性慢 性乙型肝炎是慢性乙型肝炎中的一个重
要临床类型，其临床表现多样，
ALT
和
HBVDNA
水平常波动。它的生化检查有不同
类型，包括：
(1)
反复< br>ALT
明显升高，但可自发性缓解，在病情发作之间
ALT
可完
全正常 ；
(2)
持续低水平
(
大于正常值
3
～
4
倍
)ALT
升高；
(3)
反复
ALT
明显升高，
且
无自发性缓解
[5,6]
。它进展快，易发展至肝硬化、肝癌等终末期肝病，治疗困难 。
临床资料证实
[7]
,HBeAg
阴性的
CHB
患者的肝 病活动度和进展速度均高于
HBeAg
阳
性
CHB
患者
,5 0%
以上的
HBeAg
阴性的患者在诊断时有严重的肝细胞炎症坏死。
台湾< br>一项研究资料发现
,
对
HBeAg
阴性
CHB
随访平 均
9
年
(1.0
～
18.4
年
),
肝硬化 和
HCC
的
发生率分别为
23.0%
和
4.4%,
总的预后较
HBeAg
阳性
CHB
差
。

同时有研究表明，
HBeAg
阴性
CHB
患者的年龄一般大于
HBeAg
阳性患者，
HBeAg
阴性
CHB
可能由
HBeAg
阳性
CHB
发展而来
。

过去人们认为在慢性乙型肝炎病毒感染中
,HBeAg
与抗
HBe
的 血清转换标志着
病毒复制的降低
,
肝内炎症活动趋于缓解、
静止。
更 多的研究表明：
尽管随着
HBeAg
血清学转换，但是病人病情仍在继续进展，
Martiont-Peignoux
等< br>[10]
研究提示
HBVDNA
定量
<10
5
拷贝< br>/ml
，有
98%
的病人转氨酶处于正常水平，并且肝组织病变轻
微。
所以目前普遍把
HBV-DNA
定量
>10
5
拷贝
/ml
作为活动性肝炎抗病毒治疗的分割
点。

[9]
[8]
2.4
慢性乙型肝炎的治疗

HBV
感染后的转归取决于病毒、机体免疫应答及抗病毒治疗三者之间的动态
平衡，
有效的免疫应答 再加上适当的抗病毒治疗可终止病毒感染，
反之，
低下的
免疫应答和非及时的抗病毒治 疗可促进病毒复制，
诱发免疫耐受，
加重肝脏损伤，
并且有效的抗病毒治疗可促进病毒 的清除，
而无效的抗病毒治疗可导致病毒发生
变异，产生药物耐药，加重病毒性肝炎的病情。宿 主的许多因素，包括年龄、种
族、性别、
MHC
的遗传类型均可影响机体的免疫应答及 病毒性肝炎的病情。治疗
慢性乙肝的原则是祛除病因，修复病理改变，改善肝功能，抗肝纤维化。

2.4.1
祛除病因

目前，抗病毒的药物如干扰素、核苷类药物、抗疱 疹病毒、胸腺肽、磷钾酸
盐等对
HBeAg
阳性、
HBV- DNA
高滴度，而
ALT
正常
(
耐受期野生型肝炎
) 和抗
HBe
阳
性慢性乙型肝炎
(
前
C
区突变型 肝炎
)
具有抗
HBV
活性。用药后血中病毒量减少，
HBV- DNA
水平降低，
部分患者
HBeAg
阴性
,
但停药后可 复发，
复发的原因为干扰素
不能影响
HBV
作为转

录

模

板

的共

价

环

状
DNA(CCCDNA),
或

超

螺

旋
DNA(SCDNA)
。核苷类抗病毒药物对
CCC DNA
也无影响，因此，
HBV
慢性感染的根治