正常眼睛的红血丝图肝硬化腹水治疗指南

2021年1月18日发(作者：宗信)

肝硬化腹水治疗指南


肝硬化腹水的治疗指南
1.0
简介：


腹水是肝硬化的主要并发症，
10
年随访的患者中发生率
50
％
左右，

腹水的发生对肝硬化的自然史是一个重要的标志，

多与两年
的
50
％的死亡率相关，

并且提示治疗抉择中需要考虑肝移植。


大多数
(75
％
)
的腹水患者患有肝硬化，

其他包括恶性肿瘤
(10
％
)
、

心率
(3
％
)
、

结核
(2
％< br>)
、胰腺炎
(1
％
)
和其他少见疾病。


在英国，

肝硬化及其并发症的真实的发病率尚不清楚，

死亡率< br>已经由
1993
年的
6/10
万升高到
2019
年的
12.7/10
万。


普通人群中大约
4
％存在肝功能异常，
其中
10
～
20
％具有三个常
见的慢性 肝病
(
非酒精性脂肪性肝病、

酒精性肝病、

慢性丙型肝炎
)
中的一种，
10
～
20
年后会进展为肝硬化。


随着酒精性和非酒精性肝病的增多，

预计之后不久肝病的负荷
会急剧增加，

肝硬化的并发症也会不可避免的增加。


近年来肝硬化腹水的治疗发生了很多改变，

本指南的目的是促
进全英国一致的临床诊疗。


本指南的资料来自广泛的文献搜索，

包括随机对照研究、

系
统回顾、

前瞻性
/
回顾性研究，有时也包括一些专家委员会的报告。


推荐意见的分级参照牛津循证医学中心的证据分级标准，

本指
南预计每
3
年进行校正。

2.0
定义：


以下概念参照国际腹水俱乐部的定义：

1
/
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文档可编辑


不复杂的腹水：


即腹水无感染，

不会形成肝肾综合症，

分级如下：

1
级
(
轻度
)
：


腹水仅仅经超声检查探及；
2
级
(
中度
)
：


腹水导致腹部中度的、

对称的膨隆；
3
级
(
大量
)
：


腹水导致明显的腹部膨隆。


难治性腹水：


即不能被动员，

或者在治疗后
(
如治疗性腹腔穿刺
)
很快复发，

包括两个亚型：


①利尿剂抵抗型腹水：


腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效
(
螺内酯
400mg/d
，

呋塞米
160mg/d
，

至少一周，

钠盐限制低于
90mmol/d
，

即
5.2g
盐
/d)
；

②利尿剂难治型腹水：


腹水治疗无效，

因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常规的有
效剂量。

3.0
腹水形成的发病机制：


腹水形成的发病机制的详细描述不在本指南的范围之内，

有两
个关键因素：


水钠潴留和门脉高压
(
窦性
)
。

3.1
门脉高压的作用：


门脉高压增加肝窦的静水压，

使液体容易漏出至腹腔。


没有肝硬化的窦前性门脉高压患者很少形成腹水。

2
/
24
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因此，

孤立性慢性肝 外门静脉闭塞患者或非肝硬化性门脉高压
者
(
如遗传性肝纤维化
)
，

不会形成腹水，

除非由于消化道出血等原
因导致肝功能损害。


相反，

导致窦后性门脉高压的急性肝静脉血栓形成通常伴有腹
水形成。


门脉高压是肝硬化肝脏结构改变的后果，

使内脏血流量增加。


胶原沉积的逐步增加和结节形成，

改变了肝脏的正常血管结构，

增加门脉血流的阻力。


由于
Disse
间隙内的胶原形成，

肝窦的扩张性减弱，

从而对
门脉系统的静水压产生影响，

近年来的研究表明激活的肝星状细胞
可以动态的调节肝窦张力，

继而影响门脉压。


肝窦内皮细胞组成一种极端的多孔膜，

几乎对大颗粒完全通
透，

例如血浆蛋白。


不过内脏毛细血管的孔径要比肝窦小
50
～
100
倍。


因此，

肝脏内经肝窦的渗透压梯度为
0
，

而内脏循环为
0.8< br>～
0.9(
最大值的
80
％～
90
％
)。


该两极之间血浆渗透压梯度可以减少血浆白蛋白浓度改变对经
微血管液体交换的影响。


因此，

旧的概念中腹水形成继发于血浆渗透压的降低的观点是
错误的，

血浆白蛋白对腹水形成速度的影响很小。


门脉高压是腹水形成的决定性因素，

肝静脉门脉楔压梯度＜
12mmHg
者很少产生腹水，

为降低门脉压力进行的侧车门腔分流术常
3
/
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常可以缓解腹水。

3.2
水钠潴留的病理生理：


水钠潴留的发生是由于充盈不足或过度充盈的经典解释过于简
单，

患者可表现为充盈不足或过度充盈的特征，

取决于体位或肝病
的严重程度。


肝硬化患者肾功能不全和钠潴留的一个关键事件为全身血管扩
张的发生，

导致动脉有效容量的降低和高动力循环状态。


机制尚未完全清楚，

可能包括：

NO
的合成，

前列环素，

血浆胰高血糖素、
P
物质或降钙素基
因相关肽的浓度。


不过，

血流动力学改变余体位有关，
Bernardi
的研究表明心
房利钠肽随体位发生显著改变，全身血流动力学也会发生类似变化。


不过，

肝硬化时有效动脉容量降低的证据仍有争议。


目前认同的是在平卧位时以及在动物试验中，

存在心排出量增
加和血管扩张。


肝硬化肾血管收缩的发生部分是一种内环境稳定性反应，

包括
肾脏交感神经活性升高和肾素－血管紧张素系统激活，

在血管扩张
时以维持血压。


肾血流减少会导致肾小球滤过率降低，继而钠的转运和排泄减
少。


肝硬化多与近端及远端肾小管的钠重吸收增加有关，

远端肾小
管重吸收增加系由于循环醛固酮浓度升高。

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/
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不过，

一些腹水患者血浆醛固酮浓度正常，

提示远端肾小管钠
重吸收增加可能因为 肾脏对醛固酮的敏感性增加或者其他未明确的
原因。


在代偿期肝硬化患者，

钠潴留可以发生在没有血管扩张和有效
低血容量者，

肝窦型门脉高压可以减少肾脏血流量，

即使在缺乏全
身

血流动力学改变的情况下，

提示肝肾反射的存在。


除了全身血管扩张外，

肝病和门脉高压的严重程度同样归因于
肝硬化患者钠处理能力的异常。

4.0
诊断：

4.1
初始调查：


通过病史和查体常常就可以发现腹水的很明显的病因，

更重要
的是明确诊断。


不能想当然的认为酗酒者即有酒精性肝病。


入院时必须的检查包括诊断性腹腔穿刺，

测定腹水的白蛋白和
总蛋白、

腹水白细胞计数和培养、

腹水淀粉酶、

当怀疑恶性肿瘤
时应该行腹水细胞学检查。


其他检查包括腹部超声，

血液学检查如尿素氮、

电解质、

肝功
能、

凝血酶原时间和全血细胞计数。

4.2
腹腔穿刺：


最常用的穿刺点为脐侧
15cm
左右，

注意避开肿大的肝脾，

常
为腹部的左右下限。


腹壁上下动脉多在脐侧并走向腹股沟中点，

应注意避开。

5
/
24
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单纯的诊断性穿刺只需要
10
～
20ml
腹水。


穿刺的并发症腹壁血肿的发生率大概
1
％，

更严重者如腹腔内出
血或肠穿孔的发生率更低，＜
1/1000
。


凝血机制异常者不是腹穿的禁忌症，

大部分肝硬化腹水患者具
有凝血酶原时间延长和一定程度的血小板减少症。


没有证据支持在腹穿前使用新鲜冰冻血浆，

尽管当血小板严重
减少时
(
＜
40 000)
，

大多数临床医师会输注混合血小板以减少出血
风险

推荐：


对腹水患者应正式告知行诊断性或治疗性腹腔穿刺
(
证据级别：

5
；

推荐：

D
级
) 4.3
腹水检查：

4.3.1
腹水白细胞计数和培养：


所有患者应该筛查是否存在自发性细菌性腹膜炎
(SBP)
的存在，

占在以肝硬化腹水入院患者的大概
15
％。


腹水白细胞数＞
250/mm3(0.25*109/L)
，

没有内脏穿孔或炎症时
即可诊断
SBP
。


肝硬化腹水的红细胞数多＜
1000/mm3
，

血性腹水
(
＞
50000/mm3)
在肝硬化者发生率约
2
％。


肝硬化伴血性腹水的患者中大概
30
％为肝癌。


不过有
50
％的血性腹水患者找不到病因。


腹水
Gram
氏染色价值和帮助不大，

分枝杆菌涂片的敏感性不
高，

培养的敏感性约为
50
％。

6
/
24
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许多研究表明在
SBP
患者，

把腹水注入血培养瓶内，

得到的
微生物培养阳性率为
72
～
90
％，

而使用无菌的容器仅为
40
％。

4.3.2
腹水蛋白和腹水淀粉酶：


传统上以腹水蛋白浓度
25g/L
为界把腹水分为渗出液和漏出
液，

主要用于区分腹水的原因，如恶性肿瘤常常为渗出液而肝硬化
常为漏出液。


不过在临床实践中常会产生错觉。


血清－腹水蛋白梯度
(SA-AG)
则优于上述分类，

准备率可达
97
％
(
表
1)
。

SA-AG11g/L SA-AG
＜
11g/L
肝硬化

恶性肿瘤

心功能衰竭

胰腺炎

肾病综合症

结核

腹水淀粉酶
高即可诊断胰源性腹水，

在临床怀疑胰腺炎时应该检测腹水淀粉酶。

4.3.3
腹水细胞学检查：


腹水细胞学检查的阳性率仅为
7
％，

不过诊断恶性腹水的准确
率为
60
～
90
％，

特别在测试数百毫升腹水时应该使用离心浓缩技术。


临床医师应该和细胞室在腹穿前讨论需要的腹水量，不过，

腹
水细胞学不应该作为原发性肝癌的主要的诊断选择。


推荐：


腹水的首次检查应该包括血清腹水白蛋白梯度，

价值优于腹水
总蛋白
(
证据级别：

2b
；

推荐：

B
级
)
；

临床怀疑胰腺疾病时应测定腹水淀粉酶
(
证据级别：

7
/
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文档可编辑

4
；

推荐：

C
级
)
腹水应在床边注入血培养瓶内，

在显微镜下行白细胞计
数
(
证据级别：

2a
；

推荐：

B
级
) 5.0
治疗：

5.1
卧床休息：


在肝硬化腹水患者，

直立体位推测与肾素－血管紧张素－醛固
酮系统和交感神经系统激活有关，

导致肾小球滤过率和钠排泄降低，

对利尿剂的反应减弱。


这种反应甚至强于中等度的体育锻炼。


以上证据强烈建议患者在利尿剂治疗的同时应该卧床休息。


不过，

尚无临床研究证实卧床后利尿剂的疗效增加，

较少住院
时间。


由于卧床可能导致肌肉萎缩及其他并发症，

甚至延长住院时间，

因此对无并发症的腹水患者不作常规推荐。


推荐：


卧床休息不推荐作为腹水的治疗
(
证据级别：

5
；

推荐：

D
级
) 5.2
限盐饮食：


单独的限盐饮食可以在
10
％的患者产生负性的钠平衡，

限钠
可以减少利尿剂的需求，

腹水缓解加速，

缩短住院时间。


过去，

饮食中的盐常限制在
22
或
50mmol/d
，

这样的饮食常导
8
/
24
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致蛋白质营养不良，

预后不佳，

目

前已不作为推荐。


典型的英国餐每天含有
150mmol
的钠，

其中
15
％为添加的盐，

70
％为已加工的食品。


饮食中盐的限制应该在
90mmol/d(5.2g)
左右，

采用非添加盐的
饮食，

避免预先加工过的食品
(
如馅饼
)
。


营养学家的指导和宣传传单可以帮助指导患者及其亲属如何面
对限盐饮食。


一定的药物，

尤其泡腾片制剂，

盐的含量较高。


静脉使用的抗生素通常含有
2.1
～
3.6mmol/g
的钠，

静脉使用
的环丙沙星则在
200ml
中含有
30mmol
的钠。


尽管通常对腹水患者应该避免输注含盐的液体，

但也有例外，

如发生肝肾综合症或伴严重的低钠血症的肾功能损伤者，

往往需要
给予晶体液或胶体液进行扩容治疗。


对于肝肾综合症者，

国际腹水俱乐部推荐输注生理盐水。


推荐：


食物中盐的限制应该为非添加盐的饮食，
90mmol/d(5.2g/d)(
证
据级别：

2b
；

推荐：

B
级
) 5.3
限水的作用：


限水对腹水的消退有益还是有害尚无研究，

大多数专家同意对
无并发症的腹水限水作用不大。


不过在许多中心，

限水对腹水伴低钠血症者已经成为标准的临
9
/
24
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床实践。


对这些患者的最佳治疗仍有争议，

目前仍不知道最佳方案。


大多数肝病学家对这些患者严格限水，

基于我们对低钠血症的
发病机制的理解，

这样治疗可能无益，

会加重有效血容量不足的严
重程度，

促进抗利尿激素
(ADH)
的非渗透性分泌，

导致循环
ADH
的
进一步升高，

肾功能下降。


肝硬化腹水中
25
～
60
％发现存在自由水清除率受损，

发生自

发
性低钠血症。


因此，

一些肝病学家建议加强血浆扩容，

抑制
ADH
释放的刺
激。


需要进一步研究最佳的治疗手段。


新出现的证据支持使用特异性的血管加压素Ⅱ 受体拮抗剂来治
疗稀释性低钠血症，

是否能改善总体的发病率和死亡率尚不明确。


重要的是对正在等待肝移植患者应该避免严重的低钠血症，

因
为后者会在手术时因为液体复苏而导致脑桥中央髓鞘溶解的风险增
大。

5.4
利尿剂治疗期间低钠血症的处理：

5.4.1
血钠
126mmol/L
：


对于血钠
126mmol/L
的腹水患者，

如果肾功能在利尿剂使用
期间没有恶化则不需要限水，利尿剂可以继续放心使用。

5.4.2
血钠
125mmol/L
：


对于中

等度低钠血症
(121
～
125mmol/L)
，

是否需要停用

利尿
10
/
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剂仍有争议。


但对于血钠
120mmol/L
者，

均主张停用利尿剂。


如果血肌酐显著升高或者＞
150mol/L
，

推荐进行扩容治疗。


佳乐施
(Gelofusine)
、

尿素交联明胶
(ha emaccel)
和
4.5%
白蛋
白液的钠浓度均与生理盐水相当
( 154mmol/L)
，

可能会加重钠潴留，

不过我们认为对肾 功能正常的腹水患者是合适的，
效果要优于那些可
能会发生不可逆肾功能衰竭的患者。


对于伴严重低钠血症的临床上血容量正常者，

自由水清除率降低
但目前未服用利尿剂，

或者血肌酐正常者，

限水应该慎重。


推荐：


血钠
126
～
135mmol/L
，

血肌酐正常，

继续利尿剂治疗，

观
察血电解质，

不需限水；

血钠
121
～
125mmol/L
，

血肌酐正常，

国
际上的意见是继续利尿剂治疗，

本指南建议终止利尿剂治疗，

或者
采取更谨慎的方法；

血钠
121
～
125mmol/L
，

血肌酐升高
(
＞
150mol/L
或＞
120mol/L
并且仍在升高
)
，

停止利尿剂，

并给予扩
容治疗；

血钠
120mmol/L
，

停止利尿剂。


这类患者的处理较苦难，

而且有争议。


本指南认为大部分患者需要胶体或晶体液扩容。


不过，

应该避免血钠上升幅度＞
12mmol/L/24h
。

(
证据级别：

5
；

推荐：

D
级
) 5.5
利尿剂：

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自从
1940
年起，

利尿剂就是治疗腹水的主要武器，

许多制剂
已经开发，

在英国最常用的就是螺内酯、

阿米洛利、

呋塞米和布
美他尼。

5.5.1
螺内酯：


螺内酯是醛固酮拮抗剂，

主要作用于远端肾小管，

使尿钠排
泄增多和保钾。


螺内酯是肝硬化腹水治疗的首选药物，

初始剂量为
100mg/d
，

逐
步增加到
400mg
以达到足够的尿钠排泄作用。


在服用螺内酯后产生利尿钠效果有
3
～
5
天的延迟。


对照研究证实螺内酯的排尿钠和利尿效果要优于呋塞米等袢利尿
剂。


螺内酯在肝硬化患者最常见的副作用与其抗雄性激素活力有关，
如男性表现为 性欲下降、

性无能和男性乳房发育，

女性表现为月经
不规律。


在使用烯睾丙酸钾后男性乳房发育可以显著减少，

但在英国尚
未上市。


他莫昔芬
20mg
，

一天两次，

对治疗男性乳房发育有效。


高钾血症是最重要的并发症，

常常会限制螺内酯的使用。

5.5.2
呋塞米：


呋塞米为袢利尿剂，

在正常个体可以产生显著的排钠利尿效
果。


由于在肝硬化腹水患者单独使用呋塞米的低效性，

它通常作为
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