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第十四章染色体病

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-15 03:06

成人母乳-小孩流鼻涕怎么办

2021年1月15日发(作者:什么时候去胎毒最好)
第十四章 染色体病

染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病(
chromosomal
diso rder
)。这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位
影响了众多基因的表达和 作用,破坏了基因的平衡状态,因而妨碍了
人体相关器官的分化发育,造成机体形态和功能的异常。严重 者在胚
胎早期夭折并引起自发流产,故染色体异常易见于自发流产胎儿。少
数即使能存活到出生 ,也往往表现有生长和智力发育迟缓、性发育异
常及先天性多发畸形。因此,染色体病对人类危害甚大, 且又无治疗
良策,目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的
轻重程度主要取 决于染色体上所累及基因的数量和功能。

染色体病按染色体种类和表型可分为三种:常染色体 病、性染色
体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下
特点:①染色体 病患者均有先天性多发畸形(包括特殊面容)、生长、
智力落后或性发育异常、特殊肤纹;②绝大多数染 色体病患者呈散发
性,即双亲染色体正常,畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期
卵裂新发 生的染色体畸变,这类患者往往无家族史;③少数染色体结
构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得, 其双亲之一为平衡的染
色体结构重排携带者,可将畸变的染色体遗传给子代,引起子代的染
色体 不平衡而致病,这类患者常伴有家族史。


第一节

染色体病发病概况


一、染色体病的发生率

染色体异 常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或
发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料 ,各类染色体畸变
的频率如表
14-1
。其中以染色体数目异常为主,特别是非整倍体 中的
三体型。


1

14-1
染色体异常发生率


异常核型(总)

数目异常

结构异常平衡

结构异常不平衡
怀孕
3
个月以内流产
50%
96




4

母龄>
35
岁的胎儿
2%
85


10


5






0.625%
60

30

10


(一)新生儿染色体异常发生率

新生儿染色体 异常发生率波动于
4.7
‰~
8.4
‰,平均
0.625%
,以数
目异常为多。常见的常染色体数目异常有
3
种:
21
三体、< br>18
三体及
13
三体;常见的性染色体数目异常有:
45
,< br>X

47

XXX

47

XXY

47

XYY
。常染色体非整倍体及不平衡的染色体结构重排患者 在新生
儿期即表现有明显或严重的临床表现,所以出生时一般容易检出、诊
断。但性染色体非整 倍体中,除
45

X
外,
XXX

XXY

XYY
三体患
者在出生和年幼时大多无明显异常,要到青春期因第二性征发育障碍< br>才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者,若无家族史,则要到成
年后因不育或流产时才会被检 出,否则不易被发现。

(二)自发流产胎儿

自发流产胎儿中约有一半为 染色体异常所致,其各类染色体异常
的频率与活产新生儿不同。自发流产胎儿中三倍体和四倍体占
20
%,
并不少见;但在新生儿中极其罕见。流产胎儿中以
45

X
最为常见,
约占
18%

20%
,但在新生儿中仅占0.6%
;其它性染色体异常(三体
型)在新生儿中相当常见,
16
三体 在流产胎儿中最常见,但尚未见于
新生儿中。

(三)产前诊断胎儿
在产前诊断中,约有
80
%为高龄孕妇(大于
35
岁),这是因为染色< br>体异常中最常见三体型,尤其是
Down
综合征(
21
三体),其发生 频率
有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向,故对大于
35
岁的孕妇要进行
产 前诊断。表
14-2
为活产儿及胎儿的
Down
综合征发生率与母亲生育年< br>龄的关系。从表中可以看出,
Down
综合征无论在胎儿期还是出生时,
其发生 率均随母亲年龄增大而增高;事实上仅有
20%

25%

Down


2
合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中,
Down
综合征约占染色体异常
的一半。


14-2
新生儿与胎儿中
Down
综合征的发生率与母龄关系

母亲年龄
15~19

20~24

25~29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44


45






11250

11400

11100

1900

1900

1750

1625

1500

1350

1275

1225

1175

1140

1100

185

165

150

140

125






羊水(
16
周) 绒毛(
9-11
周)






1420

1325

1250

1240

1200

1175

1150

1130

1120

1100

1100

175

175

160

160

140

145

130

135

125

130

120

120

110


(四)染色体异常胎儿自发流产后再发风险

流产胎儿的核型如果正常,再流产的胎 儿多半核型正常;而当母
亲有过
1
例染色体异常的自发流产胎儿后,再发风险增高。在 年龄较大
的母亲中,对母龄作校正后,其再发风险未显示出有意义的增高;但
在较年轻的母亲中 却显示出较高的再发风险率(表
14-3
)。



14-3
自发流产胎儿染色体异常的再发风险

第一次流产

胎儿染色体

总计

正常

三体

其它异常





273
157

58
%)

72

26
%)

44

16
%)





























173

63
%)
61

22
%)

122

78
%)
18

11
%)

33

46
%)
30

42
%)

18

41
%)
13

30
%)

其它异常

39

14
%)

17

11
%)

9

13
%)

13

30
%)


(五)生殖细胞的染色体异常

虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析,但可通过精子与仓鼠
卵细胞融合技术分析 人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技

3
术直接检测人类精子的非整倍体 ,即测定间期细胞标本的特定染色体
的拷贝数。据报道,在核型正常的男性精子中出现
1
%~
5
%的非整倍
体;相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近 似
相等,另有约半数是不平衡核型的精子,但在男性易位携带者的活产
子代中不平衡的染色体重 排者较少见。


二、染色体分析的临床指征

染色体核型分析是 确定患者染色体是否正常的主要方法,但由于
染色体核型分析的工作量较大,故通常限于一些特殊面容、 发育异常
或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者,详细内容见
第十八章。


第二节 常染色体病


常染色体病(
autosomal disease
)是由常染色体数目或结构异常引
起的疾病。常染色体病约占染色体病的
23
。包括三体综合征、单体综
合征、 部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有
Down
综合征,其次为
18
三体综合征,偶见
13
三体及
5p
-综合征等。患
者一 般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后,
常伴特殊肤纹,即所谓的“三联征”。< br>

一、
Down
综合征


Down综合征也称
21
三体综合征或先天愚型,是发现最早、最常见、
因而也是最重要的 染色体病(表
14-7
)。
1866
年英国医生
J Down
首先描
述,故命名为
Down
综合征(
Down Syndrome

DS

OMIM #190685
)。
本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点,并很早就
引起注意。
1932

Wardenburg
曾提议用染色体异常解释本病。在建立
人类染色体分析技术 后,
1959
年法国细胞遗传学家
Lejeune
首先证实本

4
病的病因是多了一个小的
G
组染色体(后来确定为
21
号),故本病又称

21
三体综合征,详见第三节。


二、
18
三体综合征


本病由
Edward
等于
1960
年首先报告,故又称为
Edward
综合征

Edward syndrome
)。

(一)
18
三体综合征的临床特点
新生儿发病率约为
13500< br>~
18000
,但在某些地区或季节明显增
高,达到
1450

800
。男女性别比为
1:4
,可能女性易存活。患者宫内
生长迟 缓,小胎盘及单一脐动脉,胎动少,羊水过多,
95
%胎儿流产;
一般过期产,平均妊 娠
42
周;出生时体重低,平均仅
2243
克,发育如
早产儿,吸吮 差,反应弱,因严重畸形,出生后不久死亡,出生后
13

1
个月内死亡,< br>50
%在
2
个月内死亡,
90
%以上
1
岁内 死亡,只有极个
别病人活到儿童期(表
14-4
)。

(二)核型与遗传学
80
%患者为
47

+18
,发生与母亲年龄增大有关;另
10
%为嵌合型,

4647
+18
;其余为各种易位,主要是
18
号与
D
组染色体易位,双 亲
是平衡易位携带者而导致
18
三体综合征很少。


三、
13
三体综合征


1957

Bartholin
等记述了该病的临床特征。
1960

Patau
等确认其

13
三体,故又称为
Patau
综合征(
Pa tau syndrome
)。

(一)
13
三体综合征的临床特征
新生儿中的发病率约为
125000
,女性明显多于男性。发病率与母
亲年龄 增大有关。患者的畸形比上述两种综合征严重(表
14-4
)。
99

以上的胎儿流产,出生后
45
%患儿在
1
个月内死亡,
90
%在
6
个月内死
亡。

(二)核型与遗传学

5
80
%的病例为游离型
13
三体,
+13
;即
47
,其发生与母亲年龄有关,
额外的
13
号染色体大多来自母方第 一次减数分裂的不分离。其次为易
位型,从
13q14q
为多见,约占易位型的
58
%,
13q13q

38
%,
13q15q

4
%;易位可以是新生的,也可能是亲代为平衡易位携带者遗传而得。
当双亲之一是 平衡易位携带者时,因绝大多数异常胎儿流产死亡,出
生患儿的风险不超过
2
%;如果 双亲之一为
13q13q
易位携带者,也由于
只能产生三体或单体的合子,流产率可达
100
%,故不宜妊娠,应绝育。

少数病例为与正常细胞并存的嵌合型,即
4647

+13
,一般体征较轻。

四、
5p
-综合征


1963
年由
Lejeune
等首先报道,因患儿具特有的猫叫样哭声,故又
称为猫叫综合征(
cr i du chat syndrome

OMIM #123450
)。

(一)
5p
-综合征的临床特征
群体发病率为
150000
,在智能低儿中约占
1%

1.5
%,在小儿染
色体病中占
1.3
%,在常染色体结构异常病儿中居首位。本病的最主要
临床特征是患儿在婴幼儿期的哭 声似小猫的“咪咪”声,有关研究认
为是喉部畸形、松驰、软弱所引起,但也有认为是中枢神经系统器官
性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致(表
14-4
)。大部分患者能活
到 儿童,少数可活到成年。

(二)核型与遗传学

患者
5
号 染色体短臂缺失的片段大小不一,经多个
DAN
探针检测,
证实
5p15为本病缺失片段,即本病是
5p15
缺失引起。
80
%的病例为染
色体片段的单纯缺失(包括中间缺失),
10
%为不平衡易位引起,环状
染色体或嵌 合体则比较少见。大部分病例的染色体畸变是新发生的,
呈散发性;但约
10%
15
%患者为携带者的子代。



14-4
几种常见常染色体病的主要临床特征

发生部位
神经系统

21
三体综合征
严重智力低下、








18
三体综合征
13
三体综合征
智力低下、肌张严重智力低下、
6
5p
-
综合征
严重智力低下

头部

颈部


眼部
肌张力低下
小头畸形、枕部
扁平
颈短、颈蹼
眼距宽、外眼角
上斜、内眦赘皮
耳部
鼻部
口部
心脏
腹部
泌尿、
生殖系统


皮肤纹理
力亢进 肌张力异常
头长、枕部凸出 小头畸形


颈短
眼距宽、内眦赘虹膜缺损、偶有
皮、 独眼或无眼畸形
眼球小
耳廓小、低位 耳廓畸形(动物耳低位伴耳廓畸
耳)、低位 形

鼻梁低平
张口伸舌、流涎 小口、小颌、唇唇裂

腭裂
裂和

或腭裂
先天性心脏病
95
%以上有先天各种类型心脏病
(房中隔缺损与性心脏病
房室畸形常见)
胃肠道畸形 肠息肉、腹股沟胃肠道畸形

疝或脐疝

男性可有隐睾 肾畸形、隐睾 肾畸形、隐睾

男性无生育力 双阴道、双角子

短而宽、第
5
指桡特殊握拳状 多指、特殊握
侧 拳状如
18
三体
弯、短
短而宽、第
1

2
摇椅样足 多趾、足内翻
趾间距宽 < br>通贯手、
atd
角增
30
%有通贯手指通贯手、
atd
角增
大、第
5
指一条褶弓形纹增多形纹大、指弓
纹 增多
小头、满月脸、
脑萎缩、脑积水

眼距宽、内眦赘
皮、
外眦下斜
耳低位
塌鼻梁
小颌、腭弓高牙
错位咬合


小阴茎、小
睾丸、隐睾、肾
畸形
手小
足小


五、微小缺失综合征

微小缺失综合征(
small deletion syndrome
)是由于染色体上一些
小带的缺失所引起的疾病的总称, 缺失可通过高分辨染色体分析或
FISH
检测确定。表
14-5
介绍了几种常 见的常染色体微小缺失综合征,
但大部分病例的具体致病基因还未得到鉴定。



14-5
常染色体微小缺失综合征

疾病名称(
OMIM#
) 基因定位
Langer- Giedion
综合
8q24.1

征(
150230

Beckwith- Wiedemann11p15

综合征(
130650

Wilms
瘤(
194070

11q13

主要临床症状
毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨
疣、小头、智力低下
巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常
发肾上腺肿瘤
肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸
形、智力低下
7
遗传学
AD

不规则显性,所有
11p15
重排都是由母
亲遗传而来
AD


WAGR
综合征


109210

视网膜母细胞瘤

180200

Prader-Willi
综合征

176270

Angelman
综合征

234400

Miller-Dieker
综合征

247200

Alagille
综合征

118450

Di- George Sprintzen
综合征(
188400

11q13

13q14.2-1
4.3

15q11-13

同上
儿童期眼部肿瘤,有染色体缺失
者多有小头畸形、智力低下
智力低下、肌张力低、性腺发育
低下、肥胖手足小、身材矮
AD

AD

15q11-13

17p13

20p11

22q11

缺失的染色体都是父
源的,两条
15
号染色
体均来自父方
面孔似“快乐木偶”、

智力低下、缺失的染色体都是母
肌张力低过度笑容、癫痫 源的,两条
15
号染色
体均来自母方
智力及发育低下、无脑回、耳畸可能有 染色体缺失
,
形、
50%
有先天心脏缺陷 缺失的染色体主要来
自父亲
神经体征、学习困难主动脉狭窄、
AD

肺动脉瓣狭窄、脊椎异常
胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发
AD
母源缺失
育缺陷、甲状腺机能减退、免疫
缺陷、特殊面容等

六、常染色体断裂综合征


常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排,故 亦称染色体不稳定
性综合征。主要因
DNA
修复机制有缺陷。对各种致染色体断裂剂的 敏
感性高度增加。患者体细胞常有标记染色体存在,易患白血病及其它
恶性肿瘤。包括着色性干 皮病、
Bloom
综合征、
Fanconi
贫血和共济失
调性毛细血 管扩张症(详见第十六章)。


第三节 Down综合征

Do wn综合征很早就引起了一些人类遗传学家的注意。例如1932
年Waardenburg曾认为“先 天愚型”患者千篇一律的一整组症状可能
是一个具有特定染色体畸变,他建议检查先天愚型患者是否有“ 染色
体缺陷”或“不分离”,又或“染色体重复”,但由于当时还没有合适
的方法对他的这一结 论加以验证,所以对先天愚型的研究未能深入下
去。直到建立了人类染色体分析技术后的1959年春, 法国的细胞遗传
学家Lejeune等分析了9例先天愚型患儿经培养的成纤维细胞的染色
体, 首先证实此病为21三体。

8

一、Down综合征的发生率

新生儿的DS发生率约为11000~21000,据估计我国目前大约有
60万以 上的DS患儿,按目前的出生率,我国平均20分钟就有一例
DS患儿出生,全国每年出生的DS患儿可 多达27000例左右。发生率
随母亲生育年龄的增高而增高,尤其当母亲年龄大于35岁时,发生率< br>明显增高。这是由于产妇年龄越大,人体包括卵巢所承受的各种有害
物质的影响也就越多,这些因 素都会导致卵细胞异常,导致染色体在
细胞分裂过程中出现不分离现象。有资料表明父亲的年龄也与本病 发
病率有关,环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形,当
父亲年龄超过39岁时, 出生患儿的风险将会增高。

二、Down综合征的表型特征

DS 患者有多种临床表现,其主要表现为智力低下(患者的IQ值
在20~60之间,平均为40~50)、 发育迟缓和特殊面容。一般情况下,
DS患者都具有一些明显的、特殊的微小畸形特征(表14-6)。 尽管一
些DS患者都因具有这些典型的特征而易于被识别,但并不是所有的
患者都表现出这些特 征,而具有表14-6中所列的所有特征的DS患者
是非常罕见的。
DS一般特点包括:①这 是一种很明确的综合征,尽管在症状上有
所不同,但并不会影响诊断;②多数情况下,都是新发生的、散 在的
病例,家庭中很少有一个以上的该病患者;③同卵双生具有一致性,
但偶尔也会有例外,这 可能是由于在形成其中一个时,发生了染色体
丢失;④男性患者没有生育力,而极少数女性患者可生育; ⑤随母亲
年龄增加该病的发生率也升高,尤其当母亲大于35岁时发病率明显升
高;⑥病人的预 期寿命短,且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑,与
Alzheimer病相符,伴痴呆症状;易感染表明 免疫功能缺陷,先天性心
脏病也增加,用抗生素和心脏外科手术治疗可以延长病人的寿命;⑦

9
表型特征的表现度不同;⑧急性白血病死亡率增加了20倍,其原因尚
不清楚。

14-6 Down
综合征的临床特征

特征
斜眼裂
腭窄
多动

1

2
趾间距宽
颈短
内眦赘皮
张口
Brushfield

通贯掌
舌外伸
频率(%)
82

76

73

68

61

59

58

56

53

47

特征
颈部皮肤松弛
身材矮小
鼻梁扁平
手短而宽
齿畸形

5
指短

5
指内弯
舌有沟
耳廓畸形

频率(%)
81

75

68

64

61

58

57

55

50



三、Down综合征的遗传分型

根据患者的核型组成不同,可将Down综合征分为三种遗传学类
型。
(一)游离型
游离型(21三体型)即标准型。据统计,此型约占全部患者的
92.5%。核型为47,XX (XY),+21。此型的发生绝大部分与父母核
型无关,它是生殖细胞形成过程中,在减数分裂时不分 离的结果。染
色体不分离发生在母方的病例约占95%,另5%见于父方,且主要为
第一次减数 分裂不分离。减数分裂不分离的机制还有待进一步研究,
有研究表明可能与染色体支架蛋白-拓扑异构酶 Ⅱ(topoⅡ)的活性改
变有一定关系。此外,不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细
胞很少的嵌合体,如果其生殖细胞中嵌合21三体细胞,她们的子女就
有可能遗传获得额外的21号染 色体,特别是较年轻的、有过1个以上
的21三体型孩子的母亲。
(二)易位型
此型约占5%,增加的一条21号染色体并不独立存在,而是与D
组或G组的一条染色体发生罗伯逊易 位,染色体总数为46,其中一条
是易位染色体。最常见的是DG易位,如核型为46,XX(XY), -14,

10
+t(14q21q),其次为GG易位,如核型为46,XX(X Y),-21,+t
(21q21q)。患者的易位染色体,如果是由亲代传递而来的,其双亲之
一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者(balanced translocation
ca rrier),其核型为45,-21,+t(Dq21q)或45,+t(Gq21q)。染色
体平衡 易位携带者在生殖细胞形成时,理论上经减数分裂可以产生6
种类型的配子(图14-1),但实际上只 有4种配子形成,故与正常个体
婚配后,将产生4种核型的个体。由此可见,染色体平衡易位携带者虽外表正常,但其常有自然流产或死胎史,所生子女中,约13正常,
13为易位型先天愚型患儿, 13为平衡易位携带者。但如果父母之一
是2121平衡易位携带者时,12胎儿将因核型为21单体而 流产,12
核型为46,-21,+t(21q21q),因此活婴将100%为2121易位型先天愚型患儿(图14-2)。所以2121平衡易位携带者不应生育。

图14-1 1421染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

图14-2 2121染色体平衡易位携带者及其子女核型图解


(三)嵌合型
此 型较少见,约占2%。此型产生的原因一是由于生殖细胞减数
分裂不分离,继而因分裂后期染色体行动迟 缓引起部分细胞超数的染
色体发生丢失而形成含有47,+2146两个细胞系的嵌合体,由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样,随母亲年龄的增加而增加;
二是合子后(post-zyg otic)有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂
时发生不分离,就会产生47,+21和45,-2 1两个细胞系,而后一种
细胞很难存活,因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有
丝 分裂,所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚,正常
细胞系所占比例就越多,则此患者症状 就越轻。有研究表明,有丝分
裂过程中不分离形成的嵌合体与母亲年龄无关,在已有的报道中由于
有丝分裂不分离形成的嵌合体估计占17%~30%。因本型患者的体细
胞中含有正常细胞系,故临床 症状多数不如21三体型严重、典型。如

11
47,+21细胞系比例低于9%时,一般不表现出临床症状。

Etiology of Trisomy 21
Although the chromosomal basis of Down syndrome is clear, the
reason for the chromosome abnormality is still poorly understood. The
high percentage of all cases of trisomy 21 in which the abnormal gamete
originated during maternal meiosisⅠsuggests that something about
maternal meiosisⅠ, related to late maternal age, is the underlying cause.
One obvious possibility is the “older egg” model: it has been suggested
that the older the oocyte, the greater the chance that the chromosomes will
fail to disjoin correctly. However, the cytogenetic and molecular analysis
has shown that about 5% of all the nondisjunction events that involve
chromosome 21 happen in paternal rather than maternal meiosis, and these
cases show advanced maternal age as well. A full explanation of
chromosome 21 non-disjunction is thus not yet possible.

四、Down综合征发生的分子机制

(一)21号染色体的分子解剖学
2000年5月,由日、德等国科学家通力合作的人类 21号染色体
DNA序列测定工作完成,论文在Nature发表。21号染色体是人类染
色体 中最小的一条,由51×10
6
bp组成,约长46cM,包含600~1000
个基 因,占整个人类基因组的1.7%。用染色体显带技术显示21号染
色体短臂分1区3带,长臂分2区, 1区仅有1带,2区分2带,各带
又可分出亚带,2区2带可分为3个亚带(表 14-7)。


14-7

21q
各区带特定标记与相关表型

染色体分带
q11.1

q21



q 22.1


q22.2

特定标记
D21S16 D21S13 D21S4

D21S52 D21S59 D21S1

D21S11 D21S8 D21S18

APP D21S54

D21S93 SOD1 D21S82

D21S58 D21S65 D21S17

D21S55

相关的
21
三体表型

智力发育迟缓(次要作用)




智力发育迟缓(主要作用)、肌张力
低下、关节松弛、身材矮 小
9
种外貌
特征(面、手、足)
6
种外貌特征(面、皮纹)
先天性心脏疾患

12

q22.3



D21S3 HMG14

ETS2 D21S15 MX-12

BCE1 D21S19 D21S42



CBS CRYA1

PFKL CD18 COL6A12 S100B




用细胞遗传学和分子生物学方法对多例 DS病人进行分析,结果
表明有一短的重复序列导致部分DS的表型。现已证明这是大约为
40 0kb的DNA。图14-3所示的是引起DS部分表型的DNA序列以及
位于21号染色体上基因座的 一些资料。

图14-3 Down综合征表型在21号染色体的区域定位

(二)21号染色体上与DS表型相关的基因
通过对部分21三体的基因型与表型关系 的研究,现已将DS的24
种特征定位在21号染色体的6个小区域,其中2个区域尤为引人关注
①D21S55:表达13种特征的最小区域。13种特征分别是:智力障碍、
身材矮小、肌张力下降 、关节松弛和9种面貌特征:鼻梁扁平、舌外
伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯 、足第一、
二趾间距宽;②D21S55-MX1:表达6种外貌特征(眼裂斜、内眦赘
皮、B rushfield斑-虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无
侧环)的最小区域;D21S 55在DS的发病机制中起重要作用,在21q22.2
跨0.4-3kb。D21S55及21q22 .3远端被称为DS关键区(Down syndrome
critical region,DCR )。一些研究已显示与DS发病有关的基因可能是
一些结构基因或调控基因,但具体作用机制尚不太清楚 。
1.与智力发育迟缓相关的基因
(1)DS细胞黏附分子(Down syndrome cell adhesion molecule,
DSCAM)基因定位于21q 22.2-22.3,长75Mb,编码一种细胞黏附分子。
该基因不同程度地表达在成人脑组织中,小 鼠DSCAM基因的组织原
位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表达,提示DSCAM参与
神经系统分化,并与DS中枢和外周神经缺陷有关。RT-PCR显示该基
因也表达在人胚胎和7.5 ~10周胎儿心脏组织中,其过度表达与DS
的先天性心脏病发生也有关系。
(2)活性依赖性神经保护蛋白(activity dependent neuroprotive

13
protein,ADNP)基因多在海马、大脑皮质和小脑中表达,ADN P由
828个氨基酸构成,PI为5.99,广泛分布于所有器官。经多项研究显
示ADNP是 一新型的热休克蛋白。
(3)DSCR1基因位于21q21.1-22.2,在胎儿及成人 心脏中高度表
达。一系列实验显示DSCR1在体内参与调节calcineurin的活性,而
calcineurin又可调节许多生理过程,如神经递质和激素释放、突触形
成和基因转录等,因 此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。
2.与先天性心脏缺陷(congenital heart defects,CHD)有关的基

(1)COL6A12基因位于21q22.3,该区编码的蛋白包含一个von
Willebrand 因子的基因,该基因具有连接胶原的特性,可与胶原Ⅵ四
聚体连接构成 特征性串珠状丝。DS编码的该蛋白若有氨基酸改变,发
生先天性心脏缺陷的机率会增加。
(2)KCNE-2基因位于21号染色体长臂,与KCNE-1基因相似。
它在成人心脏中高度表达, 在骨骼肌中也有少量表达,转录长度为
35kb,编码123个氨基酸残基的开放阅读框架,在氨基酸水 平,KCNE-2
与人类Isk蛋白高度相似。Isk是一种膜蛋白,当与KCNQ-1或KCNE-1
形成复合物后,即构成被缓慢激活的电压依赖型K
+
通道。KCNE-2位
于 细胞膜上,N-端位于细胞外,因与Isk相似程度高及亚细胞水平表
达的组织特异性,可认为KCNE -2参与形成心脏电压依赖型K
+
通道,
其异常可能与CHD有关。
3.与白血病有关的基因 白血病在DS患者中的发生率较正常人
高约20倍,最常见的类型是急性淋 巴细胞白血病(ALL)。FISH显示
DS病人的21号染色体上的21q11.2和21q22两个 区域有潜在的结构
改变。在68的有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219D21S220间位点缺失或部分缺失。21q22上的
AML1 基因易位也常产生白血病。AML基因又称CBFα或PEBP2α基
因,是异二聚体转录因子基因家族 成员之一,在人类已鉴定出3个AML
基因:AML1位于21q22.1,AML2位于1p36,A ML3位于6p21。AML1
在造血中起关键作用,其表达有组织特异性,通过可变剪切产生编码
14
区大小不同的一组mRNA(188~480个氨基酸残基),其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。
4.与肌张力低下有关的基因 肌张力 低下几乎出现于所有DS患
者中,其发生主要与位于21号染色体上DSCR区D21S335和D21 S337
之间MNBHDYRK1基因有关。MNBH基因由17个外显子组成,跨越
150k b,通过不同启动方式产生两种转录单位MNBHa和MNBHb,
MNBHa在各组织中广泛表达,而 MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。
虽然两种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在,但由TATA式 启动
子开始的表达只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表达模
式提示MNBH与影 响大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有关。
DS
还伴有其它疾病,如:内分泌 异常、肠道异常和免疫缺陷、耳
聋等先天性缺陷,其基因型与表型的关系还尚待研究。

21
号染色体
DNA
测序的完成,无疑将加快
21
号染色体基因功 能的
研究,对揭示
DS
及其它疾病的分子病因,更快、更精确地诊断
DS,并
且在分子病理学上进行干预性治疗,都具有深刻的意义。


五、Down综合征的诊断、治疗及预防

(一)Down综合征的诊断
1
.临床筛查
DS
临床诊断的正确率甚高,
90
%以上 的病例根据
典型的
DS
面容及智力低下即可作出诊断,如
DS
在新生 儿期除特殊面容
外还有肌张力低、第三囟门、通贯手、小指短而内弯、小指一条褶纹、
足跖沟、 足第一二趾间距宽(草鞋足)等易被观察的临床指征。但新
生儿期患者有时面容不够典型,又难以观察智 力反应,故易被忽视而
漏诊,所以还应进行染色体分析予以确诊,这将对遗传咨询提供依据,
特 别是查出易位型患者,追查其家系染色体,检出平衡易位携带者,
可预防患儿的再出生。

2.染色体检查 绝大部分为21三体型,少数为嵌合型和易位型。
染色体检查对本病的诊断是决定性的。
3.血液学改变 DS病人白细胞计数正常,中性粒细胞相对增多,

15
分叶少 且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应,血红蛋白
F和血红蛋白A
2
升高, 无需治疗,能自发恢复,但常在1~2年后出
现真正的白血病。
4.酶的改变 过 氧化物歧化酶(SOD-1)基因定位于21q22。21
三体综合征患者细胞中SOD-1的含量较正 常人高50%。中性粒细胞的
碱性磷酸酶活性也较正常人高50%,其基因也定位于21号染色体上。
(二)Down综合征的治疗
目前对促进智能发育无特效药物,可试用γ-氨酪酸、谷氨 酸、维
生素B6、叶酸等,对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。
对先天性心脏病, 可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长病人的寿命。
(三)Down综合征的预防
为防止D S患儿的出生,对35岁以上的孕妇、30岁以下但生育
过DS患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带 者或嵌合体者应作产
前检查,如取孕16~20周的羊水细胞或9~12周的绒毛膜细胞作染色
体检查,如胎儿为21三体,则应终止妊娠。
年龄在30岁以下,且生过21三体患儿及一级 亲属中有DS患者
或有平衡易位携带者的妇女,应作染色体检查。如孕妇为平衡易位携
带者应作 产前检查,2121易位携带者则不应生育。此外育龄妇女妊娠
前后应避免接受较大剂量射线照射,不随 便服用化学药物,预防病毒
感染。
(四)
Down
综合征的预后
34

DS
胎儿在怀孕期已自发流产,且大部分发生在妊娠
3
个月内 ,
仅约
14
胎儿能活到出生。患者智力低下,缺乏抽象思维能力,精神运
动性 发育缺陷,但许多患者经过训练可以学会读和写,以及一些基本
的生活技能,如穿衣、吃饭等。一些人还 可以达到接近边缘的社会适
应力。但绝大部分人都不能靠自己在社会上活动。
DS
患者 在
30
多岁时
智能便开始下降,通常伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退,这些表现是
Alzheimer
病的症状,但这些症状出现过早。随着医疗水平的不
断 提高,现在的
DS
患者的生存期比以前感染未能被控制时要长。许多

人可以 活到成年。但一般寿命比正常人短,只有
8%
的患者活过
40
岁。

16
(五)Down综合征的遗传咨询
DS中极大部分为典型的三体型,发 生率随母亲生育年龄的增高而
增高,因此高龄孕妇(大于35岁)的胎儿应作产前诊断。在美国、加拿大等发达国家多年来对35岁以上的孕妇普遍都作产前诊断,以预防
DS患儿的出生。但由于绝大 部分孕妇在35岁以下,而事实上未经产
前诊断的35岁以下的孕妇所生的DS患儿占了80%,然而又 不可能对
全部孕妇作羊水穿刺检查。所以近些年来,国外提出于孕中期用孕妇
血清标记物筛查D S胎儿。由于DS胎儿的孕妇血清的AFP(甲胎蛋
白)及UE3(雌三醇)低于平均水平,HCG(绒 毛膜促性腺激素)高
于平均水平,因此对妊娠期(孕15~21周)的孕妇测定此三项值,即
所 谓的“三联筛查”,再结合孕妇年龄,计算出危险度,以决定是否行
产前诊断,其检出率为48%~83 %,假阳性率约5%。1995年Wallance
等发现在孕早期(孕11~13周)DS胎儿的母血 清中二聚体抑制素A
(由黄体与胎盘分泌的一种异二聚糖蛋白)含量明显升高,也可筛查
DS胎 儿,是一种敏感、特异的新方法,且可提早诊断,减轻孕妇痛苦,
较三联筛查更具优越性;其检出率为6 5%,假阳性率为4%。
对于各种平衡易位型携带者,其遗传后果也不完全相同。
Dq21q
平衡易位的携带者理论上通过减数分裂可以形成
6
种配子,但受精后除
不能发 育者外,仅可产生三种胎儿:正常胎儿、平衡易位者、易位型
三体患儿,即产生患儿的风险为
3 3.3
%。但实际风险较低,其再发风
险可根据经验估计,这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q
易位携带
者若是母亲,生育患儿的风险为
10
%~
1 5
%;如为父亲,则风险为
5

或更小。
21q22q
易位 的情况与之大体相同,但易位染色体由父方传递
的百分比比
DG
易位多,风险率在10
%以下。
21q21q
易位携带者虽不
常见,但尤为重要,因为其只 能产生三体或单体的合子,即不可能有
正常表型的胎儿;因单体不能存活,故此种易位型携带者的后代将
100
%为三体型患儿,所以
21q21q
携带者不宜生育。从上述几种易位 型
携带者子代再发风险率看,均明显高于典型的三体型,尤其是
21q21q
携带者, 因此,检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。



17
第四节

性染色体病


性染色体病(
sex chromosomal disease
)指性染色体
X

Y
发生 数
目或结构异常所引起的疾病。性染色体虽然只有
1
对,但性染色体病约
占染 色体病的
13
;新生儿中性染色体病的发病率列于表
14-8
,总发病
率为
1500
。性染色体病的表型与性染色体有关,一般而言,因
X
染色< br>体失活、
Y
染色体外显基因少,使性染色体不平衡的临床表现减少到
最低限度, 故没有常染色体病严重。除
Turner
综合征(
45

X
)及个别
患者外,大多在婴儿期无明显临床表现,要到青春期因第二性征发育
障碍或异常才就诊 。


14-8
性染色体异常发病率

性别






总计







总计



Klinefelter
综合征


XYY
综合征
其它
X

Y
异常
XX
男性

Turner
综合征


X
三体综合征
其它
X
异常
XY
女性
雄激素不敏感综合征

近似发病率
11000

47

XXY

125000

48

XXXY

110000

其它(
48

XXYY

49

XXXYY
、嵌合型)
11000

47

XYY

11500

120000

46

XX

1400

110000

45

X

150000

46

X

i

Xq

115000

其它(缺失,嵌合)
11000

47

XXX

13000

120000

46

XY

120000

46

XY

1650





一、性染色体的数目异常

(一)
Klinefelter
综合征
1942

Kli nefelter
等首先报道而命名为
Klinefelter
综合征
Klinefelter syndrome
),也称先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症。1956

Bradbury
等证明这类病人体细胞间期有一个
X
染色质(或
Barr
小体),
1959

Jacob
等证 实其核型为
47

XXY
,因此本病亦称为
XXY
综合征。


18
1
.发生率

本病发生率相 当高,在男性新生儿中占
11000

21000
,在身高
180c m
以上的男性中占
1260
,在精神病患者或刑事收
容所中占
110 0
,在不育的男性中占
110


2
.临床表现

以身材高、睾丸小、第二性征发育不良、不育为特
征。患者 四肢修长、身材高、胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似
女性;音调较高,喉节不明显;约
2 5
%病例有乳房发育,皮肤细嫩;
外阴多数正常无畸形,
6
%病例伴尿道下裂 或隐睾。新生儿期睾丸大小
正常,但至青春期时睾丸小而硬,体积为正常人的
13
;睾 丸精曲小管
基膜增厚,呈玻璃样变性,无精子。典型病例的血浆睾酮仅为正常人
的一半;个别病 人睾酮正常,血中雌激素增多。少数病人可伴骨髓异
常、先天性心脏病,智能正常或有轻度低下。一些患 者有精神异常或
精神分裂症倾向。就不同核型患者临床表现分析,个别嵌合型患者可
有生育;< br>X
染色体数目越多,性征和智力发育障碍愈严重,伴有的体
格异常更多。此外,患者易患 糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。

3
.核型与遗传学
80%

90
%的病例为
47

XXY
;约
10%
15

为嵌合型,常见的有
46

XY47

XXY

46

XY48

XXXY
等 ;此外
还有
48

XXXY

49

XX XXY

48

XXYY
等。嵌合型患者中若
46

XY
的正常细胞比例大时临床表现轻,可有生育力。本征额外的染色体
由细胞分裂时 染色体的不分离产生,约
12
病例来自父方第一次减数分
裂不分离,
13来自母方的第一次减数分裂,余为母方的第二次减数分
裂或合子的有丝分裂不分离,母亲年龄在母方 第一次减数分裂时发生
染色体不分离的病例中是增加的,但其余可能与母亲年龄无关。

4
.治疗

在染色体分析确诊后,于青春期用雄激素替代治疗,以
维持男性表型,改善患者心理状态。若疗效不佳,不必久用。男性乳
房发育,可手术切除。凡具
Y
染色体而性腺发育不良者
,
易有性腺恶变,
应给予重视。

(二)
XYY
综合征
1961
年由
Sandburg等首次报告。本病在男女中的发生率为
1900

核型为
47

XYY
,额外的
Y
染色体肯定来自父方精子形成过程中第二
次减数分 裂时发生
Y
染色体的不分离。
XYY
男性的表型一般正常,患

19
者身材高大,常超过
180cm
,偶尔可见尿道下裂,隐睾,睾丸发育 不
全并有生精过程障碍和生育力下降;但大多数男性可以生育,个别患
者生育
XYY< br>的子代,然大多生育正常子代。

(三)多
X
综合征
1 959

Jacob
首先发现
1

47

XXX
女性,称之为“超雌”。本病发
生率在新生女婴中为
11000
X
三体女性可无明显异常,约
70
%病例的
青春期第二性征发育正常,并 可生育;另外
30
%患者的卵巢功能低下,
原发或继发闭经,过早绝经,乳房发育不良 ;
13
患者可伴先天畸形,
如先天性心脏病、髋脱位;部分可有精神缺陷。约
23
患者智力稍低。
X
染色体越多,
XXX
,智力发育越迟缓,畸形 亦越多见。核型多数为
47

少数为
46

XX47

XXX
,极少数为
48

XXXX

49
XXXXX
。体细
胞间期核内
X
小体数目增多,额外的
X
染色体,几乎都来自母方减数分
裂的不分离,且主要在第一次,母亲年龄增高的影响见于来 自母方第
一次减数分裂不分离的病例。

(四)
Turner
综合征
1938

Turner
首先报道并命名为
Turner
综 合征(
Turner syndrome
),
也称为女性先天性性腺发育不全或先天性 卵巢发育不全综合征,又称

45

X

45
,< br>X
综合征。
1954

Polani
证实患者细胞核
X
染色质阴性;
1959

Ford
证明其核型为
45
X


1
.发生率

在新生女婴中约为< br>15000
,但在自发流产胎儿中可高

18%

20
%,本病在怀孕胎儿中占
1.4
%,其中
99
%流产,即在宫内
不 易存活。

2
.临床表现

典型患者以性发育幼稚、身材矮小(< br>120

140cm
左右)、肘外翻为特征。患者出生体重轻,新生儿期脚背有 淋巴样肿,
十分特殊;面容:内眦赘皮,上睑下垂,小颌;后发际低,约
50
%有蹼颈,乳间距宽,第四、五掌骨短,皮肤色素痣增多,性腺为纤维条
索状,无滤泡、子宫,外生殖器 及乳房幼稚型。此外,约
12
患者有主
动脉狭窄和马蹄肾等畸形。患者常因身材矮小或 原发闭经就诊。智力
可正常,但低于同胞,或轻度障碍。


20
3
.核型和遗传学


55
%病例为
45
X
,还有各种嵌合型和结构
异常的核型,最常见的嵌合型为
45

X46

XX
,结构异常为
46

X

i

Xq
)。一般说来,嵌合型的临床表现较轻,轻者有可能有生育力,
而有
Y
染色体的嵌合型可表现出男性化的特征;身材矮小和其它
Turner
体征 主要是由
X
短臂单体性决定的;但卵巢发育不全和不育则更多与
长臂单体性有关。

本病的单个
X
染色体大多来母亲,也即约
75
%的染色体丢失发生
在父方,约
10
%的丢失发生在合子后卵裂早期。

4
.预后及治疗

除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外,一
般均能存活。青春期用女性激素治疗可以促进第二性征和生殖器官的
发育,月经来潮,改善患者 的心理状态,但不能促进长高和解决生育
问题。有用低剂量的雌、雄激素和生长激素治疗本病矮小身材, 每种
药在短期内或许有效,但对大量患者的治疗尚在研究中。


二、
X
染色体的结构异常

常见的
X
染色体结构 异常有各种缺失、易位和等臂染色体。它们
的临床表现多样,主要取决于涉及染色体上的哪些区段异常, 因为不
同的区段载有不同的基因,缺失导致的体征也不同。

(一)
X
短臂缺失(
XXp-



X p
远端缺失患者有诸如身材矮小等
Turner
综合征的特征,但性腺
功能正 常。
Xp
缺失如包括整个短臂,则患者既有
Turner
综合征的体征,又有性腺发育不全。有研究显示
Xp11
片段对卵巢的发育具有重要作
用,此片段 缺失会引起不孕。
X
染色体长臂等臂染色体
[X

i
Xq

]
的临床表现与此类似,因为也缺失了整个短臂。

(二)
X
长臂缺失(
XXq-

缺失在
q22< br>远端以远者,一般仅有性腺发育不全,原发闭经,不育,
而无其它诸如身材矮小等
Tur ner
综合征体征。缺失范围较大,包括长
臂近端者,除性腺发育不全外,一些患者还有其它体 征。
X
染色体短

21
臂等臂染色体
[X
i

Xp

]
与此类似。
Xq
中间缺失累及< br>q13-q26
者性腺
功能正常,但有其它体征,可见中段缺失与
Turner
体征出现有关。

通常部分缺失、形成环状或等臂染色体的
X
染色体 均选择性地失
活,从而保证有一条正常的
X
染色体。


三、染色体正常的性发育异常


这类患者可由基因突变所致,虽然 染色体正常,但染色体检查可
确定核型,将有助于诊断。

(一)真两性畸形 < br>患者既有睾丸又有卵巢,内外生殖器间性,第二性征发育异常。
核型:约
57
% 为
46

XX

12
%为
46

XY

5
%为
46

XX46

XY,余
为各种染色体异常。

(二)假两性畸形

1
.女性假两性畸形

核型为
46

XX
。性腺为卵巢,内外生殖器
呈间性,第二性征发育有男性化倾向。常见有先天性肾上腺增生症
CAH
)(
congenital adrenal hyperplasia
,,呈
AR
遗传,基因定位于
6p21.3

其中以
21
羟化酶缺陷为多见,其次为
11
羟化酶缺陷,部分患者还伴有
水盐代谢紊乱。

2
.男性假两性畸形

核型为
46

XY
。性腺为睾丸,内外生殖器
呈间性,第二性征异常。部分有女性化表型。


1
)雄激素不敏感综合征(
androgen insensitivity syndrome

AIS


为雄 激素受体基因突变,呈
XR
遗传,患者外表可完全女性化或呈间性。

2)雄激素合成障碍呈
AR
遗传,有
20

22
碳链酶系 、
17
羟化酶、
3
β
-
羟脱氧酶、
17

20
碳链酶、
17
β
-
还原酶及
5
α-
还原酶缺陷。前
3
种酶缺陷影响皮质激素合成,也属先天性肾上腺皮质增生症(
CAH
),
并伴水盐代谢紊乱。


3

Smith-Lemili-Opitz
综合征为胆固醇合成 酶缺陷,呈
AR
遗传,
基因定位于
11q12.13
。男性患者有隐 睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多
指、骨骼异常、幽门狭窄等。
1982

La wry
发现本病在加拿大
British

22
Columbi a
地区为第二常见的隐性遗传病,仅次于囊性纤维变性(
CF
),
故应引起重 视。

(三)
XX
男性综合征

23
病例中 可检出
SRY
基因,临床表现类似
Klinefelter
综合征(
47

XXY
)。

(四)
XY
女性


15
%病例检出有
SRY
基因的突变,性腺呈条索状,外生殖器呈
女性,第二性征不发育,体型瘦长,或高大丰满、乳房不发育,原发
闭经。


第五节 染色体异常携带者


染色体异常携带者是指带有染色体结构异常, 但染色体物质的总
量基本上仍为二倍体的表型正常个体,也即表型正常的平衡的染色体
结构重排 者。主要可分为易位、倒位两类,至今已记载
1600
余种,我
国已记载有
1 200
多种,几乎涉及到每号染色体的每个区带。其共同的
临床特征是在婚后引起不育、流产、 死产、新生儿死亡、生育畸形和
智力低下儿等。有些类型的携带者生育染色体异常患儿的可能性甚至高达
100
%。在不育与流产夫妇中,染色体异常携带者占
3
%~
6
%。根
据广泛的群体调查,欧美携带者发生率为
0.25
%,即
200
对夫妇中就有
一对夫妻的一方为携带者;我国的携带者发生率为
0.47
%,即
106
对夫
妇中就有一方为携带者。因此,为了防止染色体病患儿的出生,检 出
携带者、进行产前诊断,在我国更具有重要意义。


一、易位携带者

(一)相互易位携带者
1
.非同源染色体相互易位

如果夫妇中的一方为某一非同源染色
体间的相互易位携带者,如
46

XX< br>(
XY
),
t

2

5
)(
q21

q31
)携
带者,根据配子形成中同源染色体节段相互配对的特性 ,在第一次减

23
数分裂中期将形成相互易位型的四射体(图
14-4< br>),经过分离与交换,
理论上至少将形成
18
种类型的配子。它们分别与正常的 配子相结合,
则可形成
18
种类型的合子(表
14-9
),其中仅一 种正常,一种为表型正
常的平衡易位型携带者,其余
16
种均不正常。



14-4
相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解



14-9
相互易位携带者产生的
18
种配子及与正常配子受精后的合子类型

分离后配子类型
AB CD

对位
AD CB

邻位
1


邻位
2






3:1








AB CB

AD CD

AB AD

CB CD

*AB AB

*CD CD

*CB CB

*AD AD

AB CB CD

AD

CB CD AD

AB

CD AD AB

CB

AD AB CB

CD

与正常配子受精后产生的合子类型
46

XX

XY

46

X X

XY
),
-2

-5

+der
2
),
+ der

5
),
t
(< br>2

5
)(
q21

q31

4 6

XX

XY
),
-5

+der
5
),
t

2

5
)(
q 21

q31

46

XX

XY),
-2

+der

2
),
t
(< br>2

5
)(
q21

q31

4 6

XX

XY
),
-5

+der
2
),
t

2

5
)(
q 21

q31

46

XX

XY),
-2

+der

5
),
t
(< br>2

5
)(
q21

q31

4 6

XX

XY
),
+2

-5

46

XX

XY
),
-2

+ 5

46

XX

XY
),
-2

-5

+2der

5
),
t

2

5
)(
q21

q31

46< br>,
XX

XY
),
-2

-5
,< br>+2der

2
),
t

2

5< br>)(
q21

q31

47

XX

XY
),
+der

5
),
t
2

5
)(
q21

q31

45

XX

XY
),
-2

-5

+der

2
),
t

2

5< br>)(
q21

q31

47

XX

XY
),
-2

+der

2
),< br>+der

5
),
t

2

5)(
q21

q31

45

XX

XY
),
-5

4 7

XX

XY
),
+der

2
),
t

2

5
)(
q21

q31

45

XX

XY
),
-2< br>,
-5

+der

5
),
t
(< br>2

5
)(
q21

q31

4 7

XX

XY
),
-5

+der
2
),
+der

5
),
t
2

5
)(
q21

q31

45

XX

XY
),
-2

*
着丝粒与互换点之间发生交换


2
.同源染色体间的相互易位 按照分离定律,同源染色体间的相
互易位不可能形成 正常配子,也不能分娩正常的后代。但在配子形成
的减数分裂中,却可形成易位圈,经过在易位圈中的奇 数互换,可形

4
种类型的配子,其中
3
种具有部分重复和缺失的染 色体,一种为正
常配子,即可形成正常的后代。因此,在遗传咨询中不能简单地根据

分离比率劝止妊娠,而应建议在宫内诊断的监护下选择生育正常胎儿。
(二)罗氏易位携带者

24


1
.同源罗氏易位

如果夫妇中一方为同源染色体之间的罗氏易位
携带者,如
t

13q

13q
)、
t

14q

14q
)、< br>t

15q

15q
)、
t

21 q

21q
)、
t

22q

22q),其在配子形成中仅能产生两种类型的配子,其与正常
配子相结合,则形成三体型和单体型的合子 (图
14-2
)。

2
.非同源罗氏易位

夫妇 中一方为非同源罗氏易位携带者时,其
配子在形成过程中,根据染色体的同源节段相互配对的规律,一条 易
位的染色体和两条未易位的染色体配对,即三条染色体配对形成三价
体,三价体不同的分离形 式可形成
6
种不同的配子(图
14-1
),受精后
则形成
6
种合子,其中只有一种可发育为正常个体,一种为与亲代类似
的携带者,其余
4
种均为染色体异常患者或流产胚胎。


二、倒位携带者

由于 臂间倒位和臂内倒位在减数分裂中形成不同的染色体结构重
排,因此,两者有不同的遗传效应及与之相应 的临床表现。

(一)臂间倒位携带者
根据在配子形成中同源染色体的同源节段相 互配对的规律,在第
一次减数分裂中将形成特有的倒位圈,经过在倒位圈内的奇数互换,
理论上 将形成
4
种不同的配子(图
14-5
),一种具有正常染色体,一种
具有倒位染色体,其余两种均带有部分重复和缺失的染色体。由于这
些异常染色体仅含一个着丝粒,属稳 定性畸变,会干扰胚胎早期的有
丝分裂,因此,其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。一般来说,对曾报道过三体型或单体型活婴的
7

8

9

13

14

18

21

22
号和
X
染色体来说,其倒位片段越短,则
重复和缺失 的部分越长,配子和合子正常发育的可能性越小,临床上
表现的婚后不育、月经期延长、早期流产以及死 产的比例越高,而分
娩出畸形儿的可能性却越低;若倒位片段越长,则重复和缺失的部分
越短, 其配子和合子正常发育的可能性越大,分娩出畸形胎儿的危险
率越高。因而对后者必须加强宫内诊断,以 防止染色体病患儿的出生。

25
对其它染色体来说,除了倒位片段的长短以外,更 重要的是应考虑重
复和缺失片段上所携带的基因的致死效应。



14-5
臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应


(二)臂内倒位携带者
根据在配子形成中同源染色体的同源节段相互配对的规律,在第
一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈。倒位圈内发生的奇数互换,
将形成
4
种不同 的配子(图
14-6
),一种含有正常染色体,一种含有倒
位染色体,其余
2
种分别含有部分重复和缺失的无着丝粒片段或双着丝
粒染色体。重复和缺失片段的大小及其所含 基因的致死作用,使得半
数配子的形成出现障碍,或产生半数畸形或无功能的配子,致使婚后
多 年不孕;同时,双着丝粒染色体和无着丝粒片段在有丝分裂中是一
种不稳定性畸变,因为双着丝粒染色体 在合子的早期分裂中形成染色
体桥,这将使合子在早期卵裂中致死;但由于流产发生的时期过早,
临床上往往仅可观察到月经期延长、多年不孕,而无明显的停经史;
无着丝粒片段在合子卵裂中,将被 丢失而造成单体型胚胎。大量群体
资料表明,除
X

21

22
号染色体单体以外,其它的单体均不可能发
育成熟,常常在妊娠的头
3
个 月内发生流产。



14-6
臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应


综上所述,婚后多年不孕,月经 期延长,早期流产,分娩出倒位
携带者或正常儿,都是臂内倒位携带者遗传效应的主要临床表现。因此,除
21

22
号和
X
染色体的倒位携带者外,一般 可不作产前诊断。



(刘雯)


26

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