金魂篇小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗

2020年12月30日发(作者：受孕成功后小腹胀吗)
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小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗

小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗 遗传 代谢病是因维持机
体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体
及膜泵生 物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生
突变而导致的疾病。
又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。
遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传
病，包括代谢大分子类疾病：
包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类
疾病：
氨基酸、有机酸、脂肪酸等。
遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因< br>突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。
1 病因 遗传代谢病致病原因定位在 13q14.3，其发病机制迄今
未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能 正常合成血浆铜蓝蛋白，铜
与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。
人铜蓝蛋白基因位于 3q2325，其基因突变与本病相关，目前发现
6 种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。
铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要
的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素 C 氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸
氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。



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但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏
器功能损伤。
其细胞毒 性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质
氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线 粒体、溶酶体等。
2 临床表现 神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、
肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼
部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴 有神经系统异常，在新生儿期发
病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。
1.尿液 异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；
尿液中的 -酮酸可用 2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有
机酸尿的可能。
2.低血糖 新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱
发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平， 或者由于两种
因素的共同作用。
当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不 显；或伴
有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性
代谢缺陷的可能性 ，应考虑以下情况：
（1）内分泌缺乏 如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发
育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如
Beckwith- Wiedemann 综合征、胰岛细胞增多症； （2）遗传性碳水
化合物代谢缺陷 如 I 型糖原 累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖
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原合成酶缺乏、果糖 l，6-二磷酸酶缺乏； （3）遗传性氨基酸代谢
缺陷 如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。
低血糖发生急骤者，临床呈现高音调 哭闹、发绀、肌张力减低、
体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以
反应差、嗜睡、拒食等为主。
3.高氨血症 除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以
外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。
患儿出生时正常 而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、
肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。
有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。
许多代谢缺陷可导致高氨血症，由 尿素循环酶缺陷引起者常伴有
轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性
酸中毒。
3 检查 1.遗传代谢病的种类 种类繁多，涉及到各种生化物质在
体 内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物
质，可分为以下几类：
（1）大分子类 ①溶酶体贮积症 主要包括：
戈谢病、法布里病（Fabry 病）、异染性脑白质营养不良、球形细
胞脑白质营养不良、GM1 神经节苷脂贮积症、GM2 黑蒙性痴呆
（Tay-Sachs 病）、Sanhoff 病、尼曼-匹克病、糖原贮积症 II型
（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、-甘露糖苷增多症、

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天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPS A Ⅲ 、MPS B Ⅲ 、MPS
C Ⅲ 、MPS D Ⅲ 、MPS A Ⅳ 、MPS B Ⅳ 、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、
MLⅡ及Ⅲ、NCL 婴儿型、NCL 晚期婴儿型、Farber 病、唾液酸贮积
症、Wolman 病等等。
②线粒体病 主要包括：
母系遗传 Leigh 综合征，线粒体肌病，多系统疾病：
心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer 遗传性视神经病、线粒体肌病、
肌病、糖尿病和耳聋、共济失调 舞蹈病、细胞外基质慢性游走性红斑、
进行性眼外肌麻痹、铁粒幼细胞贫血、MERRF-线粒体肌病、 肌阵挛（癫
痫）、线粒体脑肌病、MERRF、线粒体肌病、共济失调并发色素性视网
膜炎、家 族性双侧纹状体坏死、共济失调并发色素性视网膜炎、家族
性双侧纹状体坏死、骨骼肌溶解症、婴儿猝死 综合征。
（2）小分子类 ①糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原
累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。
②氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、
枫糖尿症、异戊酸血症、同型胱氨酸 尿症、先天性高氨血症、高甘氨
酸血症等。
③脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GML 神经节苷脂病、
GM2 神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏、尼曼匹克
病和戈雪病等。
④金属代谢病 如肝豆状核变性（wilton 病）和 Menkes 病等。
2.遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个 方
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面：
（ 1）代谢终末产物缺，正常人体所需的产物合成不足或完全不
能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄 糖6磷酸酶的糖原累积症，
肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。
（2）受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相
应的细胞、器官肿大，出现毒性反应和代 谢紊乱，如苯丙酮尿症、半
乳糖血症等。
（3）代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足，如
糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
3.遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样，随
年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。
大多有神经系 统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢
紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味 等。
4 诊断 有赖于各项实验室检查。
根据临床特点和病史，由简到繁，由初筛到精确，选择相应的实
验检查。
1.尿液的检查 （1）尿的色泽与气味 有些代谢产物从尿液中大
量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。
如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿黑酸呈蓝棕色；卟啉则呈红色。
（2）尿液中还原物试验 尿液中 的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、
4羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。

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（3）尿液筛查试验 常用的有三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPH）
试验，硝普盐试验，甲苯胺蓝试验。
2.血液生化检测 如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、
血气分析等项检查。
3.氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：
（1）家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者；
（2）高度怀疑为氨基酸、有机酸代 谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮
尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）； （3）
不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能障碍等）； （4）疾病饮食治疗
监测。
4.有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水化合物；脂肪酸、氨
基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿 液、血浆、脑脊液等进行有机
酸分析，以尿液最为常用。
其指征大致同氨基酸分析：
（1）不明原因的代谢异常； （2）疑诊为有机酸或氨基酸病； （3）
疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍； （4）不明原因的肝大、黄疸等；
（5）不明原因的神经肌肉疾病； （6）多系统进行性损害等。
5 鉴别诊断 拒 食、呕吐、腹泻等颇为常见，这些症状常在进食
后不久发生；持续黄疸伴生长迟缓者常见于crigle r-Najjar 综合征、
1-抗胰蛋白酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C 型
Niemann-Pick 病（慢性神经型）、Byler 病等；脂肪酸氧化障碍和尿
素循环酶缺陷者可呈现Reye 综合症样症状；肝肿大伴有低血糖和惊------------------------------------------------ ---------------最新资料推荐----------------------------- -------------------------

厥发作者常提示（Ⅰ或Ⅲ型）糖原 累积病和高胰岛素血症等；肝功能
衰竭症状（黄疸、出血症状、转氨酶增高、腹水等）出现时应考虑半< br>乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病；
各种原因所造成的肝细胞功能 衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血
糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情况 ，
必须注意鉴别。
6 治疗 总的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物质蓄积、补
充正常需要物质、酶或进行基因医疗。
大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅
酶等进行治疗。
通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、学习
和工作。
黏多糖贮积症 概述 黏多糖贮积症是由于人体细胞的溶酶
体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致 其活性丧失，黏多糖不能被降
解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。
该病是溶酶体贮积病中非常重要的一类，可分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，
Ⅵ，Ⅶ，Ⅸ型等 7 种型，其中Ⅲ又分为ⅢA，ⅢB，ⅢC，ⅢD 四个亚
型，Ⅳ型分为ⅣA 和ⅣB 亚型，虽然各型致病基因和临床表现有差异，
但由于贮积的底物都是黏多糖而被统称为黏多糖贮积症。
二 病因 除了Ⅱ型外，黏多糖贮积症都是常染色体隐性遗传
病，是由于细胞溶酶体酸性水解酶先天性缺陷所致。

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其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄。
三 临床表现 经典型的患者，以Ⅰ型为例：
1.粗糙面容 头大，舟型头，前额突出，眉毛浓密，眼睛突出，
眼睑肿胀，鼻梁低平，鼻孔上翻。
嘴唇大而厚；舌大，易突出口外。
牙龈增生，牙齿细小且间距宽。
皮肤厚，汗毛多，头发浓密粗糙，发际线低。
2.角膜混浊 随着疾病的进展，角膜混浊逐渐明显严重，可致
失明。
3.关节僵硬 累及大关 节，如肘关节，肩关节及膝关节，使这
些关节的活动度受限；手关节受累，显示出爪形手的特征。
4.身材矮小 患者脖子短，脊柱后凸，2～3 岁生长几乎停止。
5.肝脾增大 腹部膨隆，腹腔压力大导致脐疝和腹股沟疝，手
术修复后仍易复发。
6.智力落后 患者在 1 岁左右可能就表现有智力落后，最好的
智力水平只有 2～4 岁，智力严重障碍。
7.心脏瓣膜病 大部分患者的心脏累及在疾病的后期，表现为
瓣膜病，可导致淤血性心衰。
8.耳鼻喉部病变 常有慢性复发性鼻炎，呼吸粗，睡眠打呼噜，
慢性阻塞性呼吸暂停，讲话声音粗， 重型患者常有慢性听力缺失。
Ⅱ型经典型的患者症状较Ⅰ型偏轻，该型是以男性发病为主，
患者的角膜也不浑浊；Ⅲ型患者以智力落后为主要的临床表现；Ⅳ型
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患者腕关节是松弛的，胸廓向前突出，类似鸡胸；Ⅵ型患者智力是 正
常的，角膜混浊明显；Ⅶ型患者临床表现差异可非常大，严重的表现
为胎儿水肿，轻型的患者 可只有身材矮小。
四 检查 1.尿液黏多糖定量和电泳 标本最好用晨尿，可以发< br>现黏多糖量增加，每一型都应有不同类型的黏多糖，如Ⅰ型和Ⅱ型发
现硫酸皮肤素和硫酸类肝素条 带，Ⅲ型患者发现硫酸类肝素条带，Ⅳ
型患者发现硫酸角质素条带。
Ⅲ型和Ⅳ型患者的尿液黏多糖电泳容易出现假阴性的现象。
2.X 线片 正位胸片可发 现肋骨似飘带样；侧位脊柱片显示胸
腰椎椎体发育不良，有鸟嘴样突起；左手正位片显示掌骨近端变尖，
各指骨似子弹头样。
3.头颅 CT 或者 MRI 可发现高压性交通性脑积水导致的脑室
增大。
4.外周血溶酶体酶活性测定 可选取的标本有外周血白细胞，
皮肤成纤维细胞和血浆。
黏多糖贮积症Ⅰ型患者该酶活性明显降低。
5.溶酶体酶相关基因的突变检测 以目前的技术手段，绝大部
分患者都应该检出到突变。
五 诊断 根据本病特殊的临床表现，结合家族病史、X 线检查
及有关实验室检查即可确诊。
六 治疗 本病迄今为止没有很好的办法，多采取对症治疗，但

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疗效并不理想，酶替代和基因治疗法正在研究中。
七 预防 高危家庭需要做产前诊断来预防同一家庭再次出生
该病患者。