维生素D对心血管的影响

2020年12月5日发(作者：荆元成)
维生素D对心血管系统的影响
2012-09-28 17:01 来源：中华心血管杂志作者：匡 小虎等字体
大小：
随着生活质量和医疗水平的提高及人 口老龄化的进展，心血管疾
病（CVD）发病率和死亡率迅速增长。高血压、高脂血症、糖尿
病 等已被公认为CVD的危险因素，而新的危险因素还在不断地
被发现。近年维生素D（VitD）与心血 管系统的作用受到人们关
注，很多临床观察和动物实验证明VitD不足和缺乏引起CVD风
险 增高。本文将简要阐述VitD和心血管系统的作用及相关研究。

一、概述

VitD是一种开环甾体激素，多数来源于日光中紫外线B（290一
320 mm）对皮肤的 照射，仅10%一20%来自食物。VitD在肝脏
羟化为25-羟基维生素D（250HD），再经肾 脏由lα-羟化酶合成
具有生物活性的l，25-二羟基维生素D（1，250HD，即骨化三醇）。< br>骨化三醇通过与其受体（VDR）结合参与基因和非基因介导的两
种内分泌调控机制，两者起协同 作用。VDR广泛分布于包括内皮
细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和成纤维细胞在内的各类组织细胞
中。上百种基因可能通过VDR介导转录或抑制。骨化三醇半衰
期短，故通常以测定250HD浓度反 映体内VitD的水平。

VitD不足和缺乏很普遍。NHANES Ⅲ的数据显示美国约 有41%男
性和53%女性的250HD水平不足。VitD水平与地域、季节、纬
度、海拔、 人种、饮食等多因素相关，黑种人冈皮肤黑色素含量
高而减少了紫外线对VitD前体物质7-脱氢胆固 醇的转化作用，
故250HD水平低下。另外，女性、肥胖等易发生VitD水平不足。
< br>vitD的代谢有严格的反馈调控。骨化三醇的生成受自身浓度反馈
调节，水平高时合成减少，反 之亦然。甲状旁腺激素（PTH）刺
激肾脏产生骨化三醇。肾脏lα-羟化酶活性不仅受钙、磷水平调< br>节，还受一些炎症和激素机制调控，如纤维母细胞生长因子23
抑制其活性。肾外组织如血管内皮 细胞、心肌细胞等也具有1，
25羟化作用。

二、VitD对心血管系统的调节和保护作用

1、血管平滑肌细胞（VSMC）和 内皮细胞（EC）：VSMC整齐地排
列于血管中膜，通过感受血流中激素、旁分泌物质和神经体液传< br>导递质调节管腔内径，维持和调控血管张力。EC是血管抗动脉
粥样硬化的重要屏障。在炎症因子 和氧化低密度脂蛋白的反复攻
击下，EC丧失血管保护作用，导致VSMC增殖并向内膜迁移。EC和VSMC都表达1a-羟化酶，VitD可能直接作用于血管，通过旁
分泌和自身胞内分泌调节炎 症反应。研究显示，骨化三醇和其类
似物可抑制和下调VSMC的增殖和向内膜的迁移。另外，骨化三< br>醇还能抑制EC表达黏连分子，而黏连分子的表达是动脉粥样硬
化病变早期的重要改变。

2、传统危险因素：VitD水平与动脉粥样硬化的传统危险因素相
关。NHANE SⅢ研究显示VitD水平与血压呈负相关，如果按VitD
水平高低将研究人群分为4组，最低组与最 高组相比收缩压和舒
张压分别高3和1.6 nml Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。基线250HD
浓度低于37.5 nmolL的人发展为高血压的风险是基线250HD浓
度高于75 nmolL的人的3—6倍。

VitD水平与胰岛素敏感性显著正相关，而VitD不足引起胰岛素
分泌和功能障 碍。研究发现VitD水平与1型糖尿病、2型糖尿病
和代谢综合征的发生呈负相关。VitD水平还与 糖尿病相关并发症
如糖尿病肾病、周围神经病变的发生有关。动物实验发现大剂量
骨化三醇不仅 通过免疫调节延缓糖尿病的发生，还能抑制炎性细
胞因子对胰岛B细胞的破坏。另外，VitR的多态性 和CYP2Rl（编
码VD25-羟化酶）基因突变也与糖尿病的发生有一定联系。

一项15 088人参加的横断面研究显示VitD缺乏的患者高血压（风
险比1.30）、糖 尿病（风险比1.98）和高脂血症（风险比1.47）
的发生率明显升高（P<0.001）。

3、动脉粥样硬化、炎症反应和血栓形成：动脉粥样硬化的本质
是慢性免疫炎症反应 。炎症过程由炎性和抗炎细胞因子介导，其
相互作用与不稳定斑块的破裂、血栓形成密不可分。近些年V itD
缺乏被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素。0h等发现骨化三
醇能抑制巨噬细胞吞噬胆 同醇，减少泡沫细胞的形成。活化的
VDR通过调节炎症因子控制动脉粥样硬化进程，表现为抑制促动< br>脉粥样硬化的肿瘤坏死因子（TNF）-α水平并促进抗动脉粥样硬
化的白细胞介素（IL）-1 0水平。体外实验显示骨化三醇抑制IL-6
和TNF-α水平，且呈剂量相关性。临床观察也发现25 0HD与TNF-
α水平负相关。慢性肾病患者多合并全身动脉粥样硬化，与其合
成骨化三醇的 能力减弱，无法有效激活VDR有关。未经VitD治
疗的慢性肾病患者辅助T细胞12的比例大大降低 ，而亿细胞在
免疫调节过程中发挥抗动脉粥样硬化作用。VitD调节血小板聚集
和血栓形成， VDR活化能增加血栓调节蛋白表达，抑制组织因子
的表达。另外，C反应蛋白（CRP）是动脉粥样硬 化的重要预测
因子，VitD缺乏患者补充VitD后可以降低CRP等炎症指标的水
平。

4、动脉僵硬和钙化：动脉僵硬和钙化都反映血管的功能下降，
增加CVD风险，V itD可以改善血管顺应性。对终末期肾病的研
究发现。动脉僵硬与低250HD和骨化三醇水平密切相 关。脉搏
波传导速度和肱动脉扩张性是反映动脉僵硬度和血管功能的指
标。研究显示血清250 HD和骨化三醇水平与脉搏波传导速度显
著负相关，与肱动脉扩张性显著正相关。

血管钙化是心血管死亡的危险因素和5年生存率的预测因子。内
膜钙化涉及辅助T细胞T1的侵入、氧化 低密度脂蛋白的聚集、
VSMC向血管损伤部位的迁移和巨噬细胞的活化。激活的巨噬细
胞释放 炎症细胞因子激活免疫炎症反应链。同时，基质金属蛋白
酶（MMP）产生增加，导致斑块不稳定和破裂 、血栓形成。动
物实验发现抑制MMP活性能减少动脉壁钙的沉积，而VitD可抑
制MMP- 2和MMP-9的表达和炎症细胞因子的产生。另外，骨形
态发生蛋白（BMP）可诱导血管钙化。在低 氧、氧化应激、高血
压、炎症反应等刺激下，EC产生BMP诱导VSMC向成骨细胞表
型分化 。体外实验证明骨化三醇可抑制BMP表达。从而减少钙
在血管的沉积。

5、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）：RASS对心血管系统发
挥重要调节作用。 RASS对血管组织的局部作用可刺激胶原生成
和基质重构；激活氧化应激反应；抑制一氧化氮信号通路 的传导；
以及减少弹力蛋白的合成。VitD是RASS的直接负性调控因子。
VDR敲除的小 鼠与野生型小鼠相比，肾素和血管紧张素Ⅱ的表达
增加数倍，导致心脏肥厚和高血压的发生。Xiang 等发现VDR敲
除的小鼠心脏肾素mRNA显著增加。另外，VitD治疗可下调小鼠
RASS 各组分的表达，包括肾紊、肾素受体、血管紧张素和血管
紧张索Ⅱ受体。

6、心肌 细胞和心力衰竭：VitD对心肌细胞的作用可分为直接作
用和间接作用。直接作用包括：抑制RASS ；调控钙的流出和心
肌收缩力，加速心肌细胞的舒张；平衡MMP和基质金属蛋白酶
抑制剂（T IMP）的水平。调控细胞外基质的更新；抗心肌细胞肥
大、增殖和分化作用等。间接作用包括：防止P TH升高对血管和
心肌的损害；抗高血压、炎症免疫反应、动脉粥样硬化等作用。

心力衰竭患者VitD水平较低。在一项3000人参加的队列研究中，
骨化三醇水平与左室功能不全、 纽约心功能分级和N末端B型
脑钠肽水平负相关。在接受心脏移植评估的慢性心力衰竭患者中，
VitD缺乏比例也很高。研究证实VitD缺乏早在心力衰竭发展前
就已出现，即低VitD水平是心 功能不全的原因而不仅仅是其结
果。而心力衰竭的发生也是VitD对心脏心肌细胞和血管等多个
环节作用的综合结果。

三、VitD的血管毒性

VitD的毒性作 用指VitD水平过高引起的高钙血症、血管钙化和
肾脏钙质沉积，其血管毒性主要表现为血管钙化。一 些基础研究
发现大剂量VitD可诱导血管钙化的提前发生。矛盾的是，前面
提到动物试验和临 床观察都显示VitD可减少血管钙化的发生。
Zittermann等提出VitD对血管钙化的双向 剂量相关性曲线，即低
和高水平VitD都易导致血管钙化。高水平VitD诱导血管钙化的
机 制包括高钙血症、MMP产生增加、动脉中膜钙化以及动脉僵
硬度增加。试验发现，大剂量骨化三醇喂养 的小鼠发生主动脉钙
化，且钙化程度与喂养时间呈正比。有趣的是，取消骨化三醇喂
养后的血管 钙化迅速逆转。虽然具体机制仍有待研究，但提示细
胞清除钙磷可能是一个主动过程。重要的是，动物研 究中引起血
管钙化的VitD剂最并不能简单的复制到人类的临床研究中。在
一般人群中，Vi tD中毒和相关的血管钙化十分罕见，这与人体
VitD的严格调控和获得有限有一定关系。

四、VitD和心血管事件

一项样本量1739人的非随机前瞻性研究显示，250HD水平小于
37.5 nmolL与大于37.5 nmolL相比，发生心肌梗死、冠状动脉
供血不足和心力衰竭等心血管事 件的风险比是1。62。而WHI
研究中，每天1000 mg钙和l10ug VitD与安慰剂相比 不能明显降
低心肌梗死、缺血事件、心力衰竭入院和心原性死亡等心血管事
件的发生。但WHI 研究并没有测量两组的血清250HD和骨化三
醇水平，VitD剂量也偏小，故结果并不可靠。最近的 一项前瞻队
列研究人组了3258例行冠状动脉造影的患者，中位随访时间7.7
年，其问73 7例（22.6%）死亡，463例死于心血管事件。如果
按250HD水平高低将患者分为4组，低水 平的2组全因死亡（风
险比2.08，95%CI1.60一2.70；风险比1.53，95%CI1 .17—2.01）
和心血管性死亡（风险比2.22，95%CI1.57—3.13；风险比1.8 2，
95%CI1.29—2.58）明显高于最高组。

尽管从目前的观察数据来 看VitD对CVD的保护作用令人鼓舞，
但尚缺少论证力强的大规模多中心随机对照试验。迄今为止， 规
模最大的随机对照研究WHI研究并没有得到VitD有效减少心血
管事件的阳性结果。另外 ，由于VitD对血管钙化的影响呈双向
剂量相关性，保护心血管系统的最佳VitD剂量和最佳血清2 50HD
水平需进一步探索。同WHI研究一样，很多干预性研究同时补
充VitD和钙，而有 研究显示补充钙会增加心血管事件的风险，
故从试验设计上钙会给研究结果造成偏差，单独补充VitD 的于
预性研究更加重要。

总之，体外实验和临床观察都显示VitD对CVD具有 重要的保护
作用。但尚需更多研究解释VitD在心血管局部和全身免疫炎症
调控等环节的作用 机制。在将VitD作为动脉粥样硬化的治疗靶
点之前需要更多高质量的大规模临床试验的支持。