天使综合征诊疗指南【2019版】

2020年10月26日发(作者：廖清圳)
1.
天使综合征



概述
Angelman 氏症候群（天使综合征）（Angelman syndrome，AS）是一种由于母
源 15q11-13 染色体区域的 UBE3A 基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍
性疾病。 主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，
快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。

病因和流行病学
母源 UBE3A 基因的表达或功能缺陷导致 AS。已明确的分子遗传机制有 4
种：母源 15q11-13 缺失、父源 15 号染色体存在单亲二体（Uniparental disomy，
UPD）、母源 15q11.2-q13 印记缺陷（imprinting defect， ID）和母源 UBE3A 基因发生
致病突变。四种分子机制都导致了母源 UBE3A 基因的功能丧失。其中母源
15q11～13 缺失最常见，多数约长 5～7 Mb。
UBE3A 基因编码的泛素蛋白连接酶 E3A 参与了泛素化途径，对特定蛋白进
行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中，UBE3A 基因主要表现为母源表
达，父源因甲基化不表达。正常情况下，神经系统由功能性泛素- 蛋白酶体系统
进行平衡或维持，当 UBE3A 失功能时则可能影响该系统，引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外，泛素- 蛋白酶体系统对细胞
功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA 修复和转录调节。然而，
该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。
AS 在欧美人群患病率为 124 000～112 000。我国多为散发报道，尚无相关流
行病学调查报告。

临床表现
患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是 6 月龄左右出现发育迟滞表现，
但典型临床表现多在 1 岁后出现，临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出
现频率 不同分为：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现
（20％～8 0％患者）3 类。
1.
均出现的表现 正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑
MRICT 除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒
退；6～12 个月出现严重 发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言
和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或 平衡障碍常表现为共济失调以及四肢
震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快 乐举止、常伴拍
手或多动。
2.
经常性表现 头围增长落后，随访至 2 岁仍表现为小头畸形；3 岁前常出现
癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。
3.
相关性表现 枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌
张力低；巨大下颌；牙 间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，
与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失 型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲
上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠- 觉醒周期、睡眠少；
迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；
脊柱侧凸；便秘。

辅助检查
1.
遗传学检查 遗传学检查为该病确诊手段。具体包括 DNA 甲基化分析， 这
类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化 PCR
（MS-PCR）等；UBE3A 基因序列分析；SNP-array 芯片分析可以检测 15 号染色
体的微缺失和 UPD。
2.
脑电图 AS 具有相对特征性的 EEG 异常，常能在临床症状明显前及基因
诊断前提示本病，从而有助于早期诊断。目前比较公认的 AS 特征性异常 EEG
包括 3 种图形：①δ图形；②θ图形；③后头部棘慢波图形。

诊断
符合 AS 临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源 UBE3A
等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
AS 临床诊断共识标准包括均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）、经常性
表现（超过 80％患者出现的表现）以及相关性表现（少于 80％患者出现的表
现）。均出现的表现包括发育迟 滞、语言障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍
和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑微笑；明显 的快乐举止、易兴奋
性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及
特征性异常脑电图（高波幅棘-慢波等）。相关性表现包括平枕枕骨凹陷、下颌突
出、宽嘴、齿 缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时
屈曲手臂、睡眠障碍等。
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的
是 DNA 甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技
术
（MS-MLPA）、甲基化 PCR（MS-PCR）等，可诊断母源 15q11.2-q13 缺失、父源
单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征，上述方法可诊断 80％ 左右
的患者。如果 DNA 甲基化分析结果正常，则可以考虑进行 UBE3A 基因序列分
析，该方法可使大约 10％的患者得到确诊。另外，仍有约 10％患者由于尚未明
确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-
array 芯片分析可以检测 15 号染色体的微缺失和 UPD，但无法从技术上区别天使
综合征和普拉德- 威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用 MS-MLPA 方法进
行验证。

鉴别诊断
AS 患者通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或）癫痫，因此鉴别诊断
往往具有非特异性。包括脑瘫、非进展性脑病或线粒体脑肌病等，但天使综合征的肢
体抖动和不稳定是 其与上述疾病的鉴别点。
目前认为，AS 需要与如下疾病进行鉴别诊断：
owat- Wilson 综合征 可表现为喜怒无常、癫痫发作、下颌突出、耳垂突出、言语减
退、小脑、便秘， 有时还可表现为先天性巨结肠。先天性心脏缺损或胼胝体发育不全也可
能发生。Mowat- Wilson 综合征通常是由 ZEB2 基因新发突变导致。
itt-Hopkins 综合征 该病特征是智力障碍、宽嘴和独特的面部特征，以及间歇性
过度通气伴呼吸暂停。小头畸形、癫痫发作、 共济失调步态和快乐个性等表现与 AS
有重叠。3 岁后患者可有特征性的日间过度换气。该病致病基因为