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三羧酸循环概况
由乙酰
CoA
和
草酰乙酸缩合成有三个
羧基
的
柠檬酸
,
柠檬酸经
一系列反应
,
一再氧化脱羧
,
经
α
酮戊二酸、
琥珀酸
,
再降解成草酰乙酸。而参与这一循环
的丙酮酸的三个碳原子
,
每循环一次
,
仅用去一分子乙酰基中的二碳单位
,
最后生成两分子
的
CO2 ,
并释放出大量的能量。
柠檬酸循环
（
Citric acid cycle
）
：也称为三羧酸循环（
TriCarboxylic Acid cyc le
，
TCA
）
，
Krebs
循环。是用于乙酰
C oA
中的乙酰基氧化成
CO2
的
酶
促反应的
循环系统
，该循环的第
一步是由
乙酰
CoA
与草酰乙酸缩合形成柠檬酸。
一、三羧酸循环的过程
乙酰
CoA
进入由一 连串反应构成的循环体系，
被氧化生成
H2O
和
CO2
。
由 于这个循环反应
开始于乙酰
CoA
与草酰乙酸
(oxaloacetic a cid)
缩合生成的含有三个羧基的柠檬酸，因此称之
为三羧酸循环或柠檬酸循环
(c itrate cycle)
。在三羧酸循环中，柠檬酸合成酶催化的反应是关
键步骤，草酰乙 酸的供应有利于循环顺利进行。
其详细过程如下：
?
(1)
乙酰
-CoA
进入三羧酸循环
乙酰
CoA
具有硫酯键，乙酰基有足够能量与草酰乙酸的羧基进行醛醇型缩合。首先
柠
檬酸合酶
的组氨酸残基作为碱基与乙酰
CoA
作用，使乙酰
CoA
的甲基上失去一个
h+
，生
成的碳阴离子对草酰乙酸的
羰基
碳进行亲核攻击，生成柠檬酰
CoA
中间体，然后高能硫酯
键水解放出游离的柠檬酸，
使反应不可逆地向右进行。
该反应由柠檬酸合成酶
(citrate synthase)
催化，是很强的放能反应。
由草酰乙酸和 乙酰
CoA
合成柠檬酸是三羧酸循环的重要调节点，柠檬酸合成酶是一个
变构酶，ATP
是柠檬酸合成酶的变构抑制剂，此外，
α
-
酮戊二酸
(α
-ketoglutarate)
、
NADH
能
变构抑制其活性，长 链脂酰
CoA
也可抑制它的活性，
AMP
可对抗
ATP
的抑 制而起激活作
用。
(2)
异柠檬酸形成
柠檬酸的叔醇基不易
氧化
，
转变成
异柠檬酸< br>(isocitrate)
而使叔醇变成仲醇，
就易于氧化，
此反应由顺乌头酸 酶催化，为一可逆反应。
(3)
第一次
氧化脱羧
在
异柠檬酸 脱氢酶
作用下，
异柠檬酸的仲醇氧化成羰基，
生成草酰琥珀酸
(oxalos uccinic
acid)
的中间产物，
后者在同一酶表面，
快速脱羧生成
α
-
酮戊二酸
(α
-ketoglutarate)
、NADH
和
co2
，此反应为
β
-
氧化脱羧，此酶需要
Mg2+
作为
激活剂
。
此反应是不 可逆的，是三羧酸循环中的限速步骤，
ADP
是异柠檬酸脱氢酶的激活剂，
而
ATP
，
NADH
是此酶的抑制剂。
(4)
第二次氧化脱羧
在
α
-酮戊二酸脱氢酶系作用下，
α
-
酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰
CoA(s uccincyl CoA)
、
NADH·
H+
和
CO2
， 反应过程完全类似于丙酮酸脱氢酶系催化的氧化脱羧，属于
α?
氧化脱
羧，氧化产生的 能量中一部分储存于琥珀酰
CoA
的高能硫酯键中。
α
-
酮戊二酸脱氢酶系也由三个酶
(α
-
酮戊二酸脱羧酶、
硫辛酸琥珀酰基转移酶、
二氢硫辛
酸脱氢酶
)
和五个辅酶
(tpp< br>、硫辛酸、
hscoa
、
NAD+
、
FAD)
组成。
此反应也是不可逆的。
α
-
酮戊二酸脱氢酶 复合体受
A
TP
、
GTP
、
NADH
和琥珀酰CoA
抑制，但其不受磷酸化
/
去磷酸化的调控。
(5)
底物磷酸化生成
ATP
在琥珀酸硫激酶
(succinate
thiokinase)
的作用下， 琥珀酰
CoA
的硫酯键水解，释放的自
由能用于合成
GTP(
三磷酸 鸟苷
guanosine triphosphate)
，
在细菌和高等生 物可直接生成
ATP
，
在哺乳动物中，先生成
GTP
，再生成
ATP
，此时，琥珀酰
CoA
生成琥珀酸和辅酶
A
。
(6)
琥珀酸脱氢
琥珀酸脱氢酶
(succinate dehydrogenase)
催化琥珀酸氧化 成为延胡索酸
(fumarate)
。
该酶结
合在线粒体内膜上，
而 其他三羧酸循环的酶则都是存在
线粒体基质
中的，
这酶含有铁硫中心
和共价结 合的
FAD
，来自琥珀酸的电子通过
FAD
和铁硫中心，然后进入电子传递链 到
O2
，
丙二酸是琥珀酸的类似物，
是琥珀酸脱氢酶强有力的竞争性抑制物，
所以可以阻断三羧酸循
环。
(7)
延胡索酸
的
水化
延胡索酸酶
仅对延胡索酸的反式
(
反丁烯二酸
)
双键起作 用，而对顺丁烯二酸
(
马来酸
)
则无催化作用，因而是高度立体特异性的。< br>
(8)
生成苹果酸
(malate)
(9)
草酰乙酸再生
在
苹果酸
脱氢酶
(malic
dehydrogenase)作用下，苹果酸仲醇基脱氢氧化成羰基，生成草
酰乙酸
(oxalocetate)
，
NAD+
是脱氢酶的辅酶，接受氢成为
NADH·
H+(
图4-5)
。
三羰酸循环总结
乙酰
CoA+3NAD++FAD+GDP+Pi
—→2CO2+3NADH+FADH2+ GTP+2H+ +CoA
-SH
①
CO2
的生成， 循环中有两次脱羧基反应
(
反应
3
和反应
4)
两次都同时有 脱氢作用，但作
用的机理不同，由异柠檬酸脱氢酶所催化的
β?
氧化脱羧，辅酶是NAD+
，它们先使底物脱
氢生成草酰琥珀酸，然后在
Mn2+
或
Mg2+
的协同下，脱去羧基，生成
α
-
酮戊二酸。
α
-
酮戊二酸脱氢酶系所催化的
α?
氧化脱羧反应和前述 丙酮酸脱氢酶系所催经的反应基
本相同。
应当指出，通过脱羧 作用生成
CO2
，是机体内产生
CO2
的普遍规律，由此可见，机体
CO2
的生成与体外燃烧生成
CO2
的过程截然不同。
②三羧酸循环的四次脱氢，
其中三对氢原子以
NAD+
为受氢体，
一 对以
FAD
为受氢体，
分别还原生成
NADH+H+
和
FA DH2
。它们又经线粒体内
递氢体
系传递，最终与氧结合生成
水，在此过程中 释放出来的能量使
adp
和
pi
结合生成
A
TP
， 凡
NADH+H+
参与的递氢体系，
每
2H
氧化成一分子
H 2O
，每分子
NADH
最终产生
2.5
分子
ATP
，而
FADH2
参与的递氢体系
则生成
1.5
分子
ATP< br>，再加上三羧酸循环中有一次底物磷酸化产生一分子
ATP
，那么，一分
子柠檬 酸参与三羧酸循环，直至循环终末共生成
10
分子
ATP
。
③乙酰
CoA
中乙酰基的碳原子，乙酰
CoA
进入循环，与四碳受体分子草酰乙酸缩合，
生成六碳的柠檬酸，在三羧酸循环中有二次脱羧生成
2
分子
CO2
，与进入循环的二碳乙酰基
的碳原子数相等，但是，以
CO2
方式失去的碳并非来自乙酰基的两个碳原子，而是来自草
酰乙酸。
④三羧酸循环的中间产物，
从理论上讲，
可以循环不消耗，
但是由 于循环中的某些组成
成分还可参与合成其他物质，
而其他物质也可不断通过多种途径而生成中间 产物，
所以说三
羧酸循环组成成分处于不断更新之中。
例如
草酰乙酸
——→
天门冬氨酸
α
－酮戊二酸
——→
谷氨酸
草酰乙酸
——→
丙酮酸
——→
丙氨酸
其中
丙酮酸羧化酶
催化的生成草酰乙酸的反应最为重要。
因为草酰乙酸的含量多少，
直接影响循环的速度，
因此不断补充草酰乙酸是 使三羧酸循
环得以顺利进行的关键。
三羧酸循环中生成
的苹果酸和草酰乙酸也可以脱羧生成丙酮酸，再参与合成许多其他
物质或进一步氧化。
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