-
三羧酸循环
由乙酰
CoA
和
草酰乙酸
缩合成有三 个
羧基
的
柠檬酸
,
柠檬酸经一系列反应
,
一再氧
化脱羧
,
经
α
酮戊二酸、
琥珀酸
,
再降解成草酰乙酸。而参与这一循环的丙酮酸的
三个碳原子
,
每循环一次
,
仅用去一分子乙酰基中的二碳单位
,
最后生成两分子的
C
O2
,
并释放出大量的能量。
柠檬酸循环
（
Citric
acid
cycle
）：也称为三羧酸循环（
TriCarboxylic
Acid
cyc
le
，
TCA
），
Krebs
循环。是用于 乙酰
CoA
中的乙酰基氧化成
CO2
的
酶
促反应的
循
环系统
，该循环的第一步是由
乙酰
CoA
与草酰乙酸缩合形成柠檬 酸。
一、三羧酸循环的过程
乙酰
CoA
进入由一连串反应构成的循环体系，
被氧化生成
H2O
和
CO2
。
由于这
个循环反应开始于乙酰
CoA
与草酰乙酸< br>(oxaloacetic
acid)
缩合生成的含有三个羧基
的柠檬酸，因 此称之为三羧酸循环或柠檬酸循环
(citrate
cycle)
。在三羧酸循环中 ，
柠檬酸合成酶催化的反应是关键步骤，草酰乙酸的供应有利于循环顺利进行。
其详
细过程如下：
?
(1)
乙酰
-CoA
进入三羧酸循环
乙酰
CoA
具有硫酯键，乙酰基有足够能量与草酰乙酸的羧基进行醛醇型缩合。
首先
柠檬酸合酶
的组氨酸残基作为碱基与乙酰
CoA
作用，使乙酰
CoA
的甲基上失去
一个
h+
，生成的碳阴离子对草酰乙酸的
羰基
碳进行亲核攻击，生成柠檬酰
CoA
中间
体，然后高能硫酯键水解放出游离的柠檬酸， 使反应不可逆地向右进行。该反应由柠
檬酸合成酶
(citrate
synthase)
催化，是很强的放能反应。
< br>由草酰乙酸和乙酰
CoA
合成柠檬酸是三羧酸循环的重要调节点，柠檬酸合成酶
是一个变构酶，
ATP
是柠檬酸合成酶的变构抑制剂，此外，
α
-
酮 戊二酸
(α
-ketoglutar
ate)
、
NADH
能 变构抑制其活性，长链脂酰
CoA
也可抑制它的活性，
AMP
可对抗
AT
P
的抑制而起激活作用。
(2)
异柠檬酸形成
柠檬酸的叔醇基不易
氧 化
，转变成
异柠檬酸
(isocitrate)
而使叔醇变成仲醇，就易于氧化，此反应由顺乌头酸酶催化，为一可逆反应。
(3)
第一次
氧化脱羧
在
异柠檬酸 脱氢酶
作用下，异柠檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸
(oxalo
succi nic
acid)
的中间产物，后者在同一酶表面，快速脱羧生成
α
-酮戊二酸
(α
-ketogl
utarate)
、
NADH和
co2
，此反应为
β
-
氧化脱羧，此酶需要
Mg2+
作为
激活剂
。
此反应是不可逆的，是三羧酸 循环中的限速步骤，
ADP
是异柠檬酸脱氢酶的激
活剂，而
ATP
，
NADH
是此酶的抑制剂。
(4)
第二次氧化脱羧
在
α
-酮戊二酸脱氢酶系作用下，
α
-
酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰
CoA(s uccincyl
CoA)
、
NADH·
H+
和
CO2< br>，反应过程完全类似于丙酮酸脱氢酶系催化的氧化脱羧，属
于
α?
氧化脱羧，氧 化产生的能量中一部分储存于琥珀酰
CoA
的高能硫酯键中。
α
-
酮戊二酸脱氢酶系也由三个酶
(α
-
酮戊二酸脱羧酶、
硫辛酸琥珀酰基转移酶、
二
氢硫辛酸脱氢酶
)
和五个辅酶
( tpp
、硫辛酸、
hscoa
、
NAD+
、
FAD)
组成。
此反应也是不可逆的。
α
-
酮戊二 酸脱氢酶复合体受
ATP
、
GTP
、
NADH
和琥珀酰CoA
抑制，但其不受磷酸化
/
去磷酸化的调控。
(5)
底物磷酸化生成
ATP
在琥珀酸硫激酶
(succinate
thiokinase)
的作用下， 琥珀酰
CoA
的硫酯键水解，
释放的自由能用于合成
GTP(
三磷酸 鸟苷
guanosine
triphosphate)
，
在细菌 和高等生
物可直接生成
ATP
，在哺乳动物中，先生成
GTP
，再生 成
ATP
，此时，琥珀酰
CoA
生成琥珀酸和辅酶
A
。
(6)
琥珀酸脱氢
琥珀酸脱氢酶
(succinate
dehydrogenase)
催化琥 珀酸氧化成为延胡索酸
(fumar
ate)
。
该酶结合在线粒体内膜上，< br>而其他三羧酸循环的酶则都是存在
线粒体基质
中的，
这酶含有铁硫中心和共价结 合的
FAD
，来自琥珀酸的电子通过
FAD
和铁硫中心，然
后进入电 子传递链到
O2
，丙二酸是琥珀酸的类似物，是琥珀酸脱氢酶强有力的竞争
性抑制物， 所以可以阻断三羧酸循环。
(7)
延胡索酸
的
水化
延胡索酸酶
仅对延胡索酸的反式
(
反丁烯二酸
)
双键起作 用，而对顺丁烯二酸
(
马
来酸
)
则无催化作用，因而是高度立体特异 性的。
(8)
生成苹果酸
(malate)
(9)
草酰乙酸再生
在
苹果酸
脱氢酶
(malic
dehydrogenase)作用下，
苹果酸仲醇基脱氢氧化成羰基，
生成草酰乙酸
(oxalocetate )
，
NAD+
是脱氢酶的辅酶，接受氢成为
NADH·
H+(
图
4-5)
。
三羰酸循环总结：
乙酰
CoA+3NAD++FAD+GDP+Pi
—→2CO2 +3NADH+FADH2+GTP+2H+
+Co
A-SH
①
CO2
的生成，循环中有两次脱羧基反应
(
反应
3
和反 应
4)
两次都同时有脱氢作
用，但作用的机理不同，由异柠檬酸脱氢酶所催化的
β?
氧化脱羧，辅酶是
NAD+
，
它们先使底物脱氢生成草酰琥珀酸，然后 在
Mn2+
或
Mg2+
的协同下，脱去羧基，生
成
α
-
酮戊二酸。
α
-
酮戊二酸脱氢酶系所催 化的
α?
氧化脱羧反应和前述丙酮酸脱氢酶系所催经的
反应基本相同。
应当指出，
通过脱羧作用生成
CO2
，
是机体 内产生
CO2
的普遍规律，
由此可见，
机体
CO2
的生成与 体外燃烧生成
CO2
的过程截然不同。
②三羧酸循环 的四次脱氢，其中三对氢原子以
NAD+
为受氢体，一对以
FAD
为
受氢体，分别还原生成
NADH+H+
和
FADH2
。它们又经线粒体内递氢体
系传递，最
终与氧结合生成水，在此过程中释放出来的能量使
adp
和
pi
结合生成
ATP
，凡
NAD
H+H+
参与 的递氢体系，每
2H
氧化成一分子
H2O
，每分子
NADH
最终产生
2.5
分子
ATP
，而
FADH2
参与的递氢体系 则生成
1.5
分子
ATP
，再加上三羧酸循环中有一次
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