雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展

2021年3月3日发(作者：老年人怎样补钙)
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雌激素对免疫细胞调节作用的研究
进展




【关键词】

雌激素

T
细胞

B
细胞

细胞因子


雌激素是一种促进雌性生殖 器官的成熟
和第二性征发育并维持其正常功能的女
性激素，属于类固醇类激素，主要卵巢
合成、分泌。女孩进入青春期后，卵巢
开始发育，同时分泌雌激素。

另外，妊娠时，胎盘可分泌部分雌激素，肾上腺
皮质和睾丸也分泌少量雌激素。人体的
雌激素主要为 雌二醇，
雌二醇为
18
碳类
固醇，具有酸性。血中
70%
雌 二醇与性
激素结合球蛋白结合，
25%
与血浆白蛋
白结合，其余为游离型；雌 二醇主要在
肝降解，
雌三醇是雌二醇主要代谢产物。
这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸 结
合，随尿排出体外。



雌激素主要的作用是促进女性生殖器官
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的发育和副性征的出现，并维持在正常
状态。研究表明，雌激素对免疫系统也
有调节作用，两性在免疫应答和对一些
自身免疫性疾病的易感性方面存在着差
异，而且更年期 后女性对某些疾病易感
性也有变化。雌激素对免疫系统的影响
日益受到研究者的关注。雌激素影 响
T
、
B
等免疫细胞及细胞因子的水平而影响
免疫系统的功能。


1
雌激素对
T
细胞功能的影响




雌激素对
T
细胞的影响

胸腺是雌 激素
作用于免疫系统的主要靶器官，青春期
后的胸腺退化主要是于胸腺组织暴露于
高水 平的性激素微环境中所致。青春期
于雌激素水平的提高，胸腺开始缩小，
雌激素可降低胸腺素的 分泌，降低胸腺
和
T
细胞的再生，使细胞介导的免疫活
性下降［
1< br>］
。



对动物的实验研究表明，用雌激素处理
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可以使胸腺发生萎缩，而性腺切除则可
以使萎缩的胸腺逆转，即导致胸腺增大
及未成熟 的
T
细胞数目增多［
2
］
。这些
都充分说明了雌激素对胸腺 中
T
细胞发
育和维持起作用。有研究认为雌激素诱
导的胸腺萎缩，其原因可能 为：①细胞
凋亡或坏死增加；②细胞增殖减弱；③
从骨髓中流入的干细胞减少；④从胸腺
进入外周血的细胞比率增加［
3
］
。



成熟
T
细胞按其表型主要分为
CD4+
、
CD8+T
细胞，CD4+
细胞主要为辅助性
T
细胞，能促进
T
细胞、
B
细胞等免疫细
胞的增殖与分化；
CD8+
细胞主要是抑制
性
T
细胞，具有免疫抑制作用，这两个
细胞亚群共同维持机体的免疫平衡。
Scahan den
等［
4
］认为
Th
细胞与
Ts
细
胞 之间的平衡可通过
CD4+
与
CD8+
细胞
间的百分比来表达，CD4+/CD8+
可以作
为衡量病人免疫抑制程度的指标。吴静
等［
5
］研究发现，卵巢切除大鼠外周血
中
CD4+
、
CD4+ / C D8+T
细胞的表达较
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假手术组明显降低；给予雌激素治疗后

C D4
＋
T
细胞的表达较卵巢切除组明显
增加。
Leposavic< br>等［
6
］深入研究雌激
素作用的淋巴细胞亚型时发现，性腺切
除后，低 雌激素水平使
CD4+
、
CD8+T
细胞受体
alpha
beta
T
细胞比例增加
,
并且伴随着
TCRαβhigh
细胞亚类增加。
切
除
性
腺
后
用
雌
激
素
治
疗
可
以
使
CD4-
CD8+TCRαβ-
、
CD4-
CD8+TCRαβlow
和
CD4-CD8-< br>TCRαβ
-T
细胞相对数目减少。
雌激素增加绝大多数成熟胸腺细胞
,
包括
CD4-CD8-
TCRαβhigh,
而后者
据
信 是可
以接纳自身反应性细胞克隆
,
这也解释了
雌性中高的自身免疫性疾病发病 率的原
因。
Srikarth
用
genistein
这种雌激素类物
质作用时
,
发现胸腺重量和细胞数目减少
,
并且指出这种减少是于< br>CD4+CD8-
和
CD4+CD8+T
细胞凋亡增加所致
［
7
］
。
姚
根宏等［
8
］发现，雌激素对细胞免疫力
有抑制作用，其抑制效应有剂量和时间
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依赖性。雌激素促凋亡或抑制凋亡的效
应 反映了研究用雌激素浓度、
作用方式、
作用途径以及动物性别等因素不同。还
有研究发 现雌激素类物质可以抑制胸腺
上皮细胞产生的胸腺素
α,
而胸腺素
α
对
T
细胞免疫起促进作用［
9
］
。




雌激素影响
T
细胞功能的机制




直接作用于胸腺
T
细胞：
研究发现雌激
素能显著抑制
PHA
活化的重症肌无力患
者胸腺
T
细胞增殖，尤其是
CD4+CD8+< br>双阳性胸腺
T
细胞明显减少，而
CD8
＋
细胞比例相应增加。 说明雌激素主要作
用于双阳性胸腺
T
细胞，与
Mor
等报道
雌激素受体主要存在于双阳性胸腺
T
细
胞一致。








通过胸腺上皮细胞间接影响胸腺
T细
胞发育：
雌激素通过胸腺微环境
(Thymic
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mi croenvironment)
在胸腺
T
细胞的发育
分化中起着重要的调控 作用［
10
］
。而胸
腺上皮细胞及其分泌的胸腺素和胸腺生
成素是构 成胸腺微环境的主要成分，且
胸腺素和胸腺生成素均能促进胸腺
T
细
胞的分化 。雌激素可能通过雌激素受体
机制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺
激素［
11
］
。

已知胸腺上皮细胞中广泛
表达
ERα
［
1 2
］
，暴露于雌激素后，胸腺
上皮细胞表达
ER
增多，雌激素结合< br>ER
而诱导胸腺上皮细胞的正常形态和功能
发生改变，胸腺素和胸腺生成素分泌减
少，胸腺微环境遭到破坏，进而导致胸
腺
T
细胞发育障碍［
13
］
。




通过
Fas/FasL
系统介 导：
Mor
等［
14
］
研究发现雌激素使胸腺细胞数量减少，
而
FasL
表达增加。
Fas/FasL
系统是
T
细胞凋亡的主要途径之一，雌激素诱导胸
腺退化可能是
Fas/FasL
系统介导的 。
Mor
等研究发现，卵巢切除雌性大鼠给予雌
激素治疗后，胸腺
T
细胞和胸腺基质细
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胞
都
表
达
ERα
和
ERβ
，
ER
主
要
在
CD4+CD8+
双阳性T
细胞中表达；胸腺
体积减小，细胞数量减少，
FasL
表达增
多。此可推测雌激素诱导的胸腺萎缩是
雌激素诱导
FasL
表达来介导的。




通过其他细胞因子介导：胸腺生长和
T
细胞分化依赖 于胸腺激素的分泌，尤其
是胸腺素。生长激素通过刺激
IGF
IGF
1
来刺激胸腺生长［
15
］
。可能通过已知的
1
对胸腺素产生的直接 刺激作用。
1
轴和胸腺细胞数间的直接关
A
诱导胸
GH/IGF联性已在多种情况下得到证实，如
GH
缺乏性侏儒小鼠和环孢菌素
无表达小鼠血清 中
IGF
腺退化。
值得注意的是，
有研究发现
ERα
1水平低于同
小
窝
ERα
表达小鼠［
16
，
17
］
。
ERα
鼠胸腺细胞表现型的改变也可以用
IGF
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1
产生减少来解释。胎儿胸腺器官培
养时阻滞
IGF
1
可增 加
CD4+CD8+
双
小鼠胸
阳性细胞的比例。所以，
ERα
都可以用
IGF
血清
IGF
腺生长减小和
T
淋巴细胞表现 型的变化
1
的低水平表达来解释。
1
水平和
CD4+
，CD8+
单阳
性和
CD4+CD8+
双阳性细胞间的关系提
示这 种激素在胸腺
T
细胞成熟过程中的
作用。



2
雌激素对
B
细胞功能的调节




雌激素对
B
细胞发育的影响

Smithson
［
18
］发现，先天性性腺机能发育不良
的雌性鼠其
B
淋巴细胞前体明显增加，
这些鼠给予雌激素替代治疗后
B
细胞系
前体数量下降，然而那些实行性腺切除
术的鼠
B
细胞前体轻度增加。这些研究
表明，雌激素对
B
淋 巴细胞有负调节作
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用。但另有研究表明雌激素可促进系统
性红斑狼疮患者体内自反 应性
B
淋巴细
胞的存活和活化［
19
］
。雌激素在这些研< br>究中对
B
细胞的作用不同，可能与实验
动物、雌激素作用环境及
B细胞发育阶
段不同有关系，具体机制有待进一步深
入研究。
B
细胞上存在 雌激素受体，这
说明
B
细胞是雌激素的靶细胞。最近的
研究表明雌激素通过直 接作用和对骨髓
干细胞间接作用来影响
B
细胞发育。雌
激素对
B细胞的作用机制：①雌激素可
以克服免疫耐受，使自身反应性
B
细胞
增加 ；②雌激素改变细胞因子来诱导
B
细胞活化；③雌激素可以使活化的
B
细胞凋亡减少［
20
］
。




雌激素对抗体产生的影响

既然雌激素
影响
B
细胞发育、存 活和活力，则其必
然会对抗体的生成也有影响。
IgG
主要
脾脏、淋巴结中的 浆细胞合成和分泌，
IgG
是血清中最主要的抗体成分，
IgG
具
有 激活补体、调节吞噬、抗体依赖的细
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胞毒作用，以及结合葡萄球菌
A
蛋白作用。有研究表明，雌激素可以非特异性
提高
IgG
水平。研究发现青春期前性腺< br>切除或者注入雄激素并不能使自身抗体
的产量增加，而注入雌激素则明显增加
自身抗体的 产率和产量，这些结果说明
雌激素是诱导抗体增加的原因。沈苏南
等［
21
］ 研究发现，生理浓度的雌二醇
可下调血清中
IL
6
、
TNF
α,
提高血
清中
IgG
水平，
对免疫系统有调节作用。







对雌激素刺激抗体产生的机制研究表
明，雌激素抑制
T
细胞活力，因为抑制
性
T
细胞可以阻止< br>B
细胞产生抗体。所
以，如果抑制性
T
细胞功能被抑制了，
将 对
B
细胞成熟和产生抗体起促进作
用。或者雌激素抑制雌鼠辅助性
T
细胞
的发育和成熟，而辅助性
T
细胞可以辅
助
B
细胞成熟抗 体，因此，在辅助性
T
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