糖尿病性骨质疏松发生机制

2021年3月3日发(作者：前列腺炎诊断)
糖尿病性骨质疏松发生机制

及其相关因素研究进展

作者：丁蕾，刘

艳




作者单位：吉林大学第一医院内分泌科
,
吉林

长春

130021

《吉林医学》
> 2007
年
11
月
28
卷
15
期
>

【关键词】


糖尿病；糖尿病骨质疏松；发生机制；相关因素





糖尿病性骨质疏松症
(Diabetic
Osteoporosis,DO)
的发病率在糖尿病
(Diabetes
Mellitus,DM)
患者中占有相当的比重
,
本文对
DO
的发 病机制及相关因素的研究进展作一综述
,
以促使人们
更好的关注。






患者的骨改变






1.1
骨密度
(BMD):
大多数研究认为成人及儿童
T1DM
患者
BMD
降低
,
对于
T2DM
的调查
结果存在不一致
,
多数研究报道
T2DM
患者
BMD
降低或无明显变化
,
也有升高的报道。





1.2
骨折
:
研究表明
DM
患者髋部骨折风险增 加
,
对挪威
35
444
例
50
岁以上受试者随访
9
年
,1 643
例新发髋部骨折
,T1DM
妇女髋部骨折相对风险是
6.9%,
统计 学呈有意义的增加
［
1
］
。
蓝
山眼科研究指出
,D M
与肱骨近端骨折有关
［
2
］
。也有
T2DM
患者 骨折风险下降的报道
［
3
］
。





1.3
组织形态学
:DO
时
,
骨皮质变薄
,
骨小梁细而疏
,
呈栅状垂直排列
,
骨质吸收呈毛玻璃
状
,BMD
减低
［
4
］
。动态组织学研究示
DM鼠的成骨细胞
(OB)
数量、类骨质形成和骨矿化均减
少。





2.
发生机制






2.1
胰岛素
(INS)




2.1.1INS
能促进
OB
增殖
:
①
OB
表面存在
INS
受体
,INS
能直接刺激
OB,
促进其合成核酸
,
分泌骨基质。有学者观察
62
例
T1DM
患者
,
行强化治疗后随访
7
年
,7
年后所有部位的
BMD
都稳定
,
从而推测低内源性
INS
水平可能是
BM D
降低的原因
［
3
］
。
②
INS
刺激胶原 生成
,INS
作
用不足可使Ⅰ型胶原合成减少
,OB
数目和作用减少
,
致骨基质成熟和转换下降
,
骨基质分解
,
骨
矿物 质无处沉着而丢失。研究显示人成骨样细胞Ⅰ型胶原
COL1mRNACOPYS
从低浓度至最
佳浓度组
,
其数量随
INS
浓度的增加而呈逐渐增加趋势
,
其量效呈线性关系
,
这在转录水平发现
INS
有促进成骨样细胞分化 的作用
［
5
］
。




2.1.2
影响维生素
D
代谢，肠钙、磷的吸收
:INS
可兴奋
25-
羟化酶
,
协同
PTH
调节
1-
α< br>羟
化酶活性
,
刺激肾近曲小管合成
1,25-(OH)-D3
。
INS
不足时会引起
1,25-(OH)-D3
减少
,
肠 钙、
磷
吸收减少
,
尿钙排出增加
,
骨钙动员。





2.1.3INS
抑制腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷
(cAMP)
合成
:cAMP
刺激骨吸收
,
可使骨氨基酸< br>减少
,
骨盐沉积减少
,
当
INS
不足时
,c AMP
合成增多
,
骨吸收增多
［
6
］
。
I NS
缺乏时
,
抑制
OB
合成
骨钙素
(BGP),< br>后者可保持骨正常矿化。总之
,INS
不足可通过多种途径影响骨基质的形成及其
矿化
,
或促进骨吸收而引起
DO
。但对于
INS
不缺乏< br>,
以胰岛素抵抗（
IR
）或其受体缺陷为主要
表现的
,
又如何导致
DO?IR
导致
BMD
下降的可能机制是
IR
时肾脏受损
,
肾对钙、磷、
PTH
等
分泌异常影响骨代谢。
T2DM
患者既存在
IR,
同时也合并
INS
分泌缺陷。病情早期以
IR
为主
,
而
OB
对
INS
敏感性无改变
,
故高
INS
血症促使成骨速度大于破骨速度
,
导致
BMD
升高。
Dennison
等在对
465
和
444< br>例
59
～
70
岁的男性和女性行糖耐量试验后发现
,
新诊断的
T2DM
患者前臂及股骨颈
BMD
增高
,
且
BMD
增高与
IR
呈正相关。
随着病情发展
,OB
对INS
抵抗加
重
,
并且
INS
分泌缺陷加重
,
骨吸收速度大于骨形成速度
,
最终致
BMD
降低。





2.2
胰岛素样生长因子
(IGF):I GF-1
在骨形成和维护骨量方面起重要作用。





2.2.1IGF
－
1
的骨形成作用
:
①
IGF- 1
是长骨生长的必需因子
,
它在骨的干骺端刺激软骨细
胞增殖和分化
,
在皮质骨及松质骨形成过程中发挥作用
,
增加碱性磷酸酶活性以及
BGP< br>的产
生。
OB
有
IGF-1
受体
,IGF-1
作用于
OB
发挥作用
,
如刺激细胞摄取氨基酸及合成胶原从而促
进 骨形成。②作用于骨原细胞
,
刺激
DNA
合成
,
增加
OB
数目。③葡萄糖转运载体
-1(GLUT1)
升高会导致高糖条件下
O B
矿化的延迟
,
而
IGF-1
可使
GLUT1
下调 从而促进骨矿化
［
7
］
。
IGF-1
也可调节骨吸收
,
通过抑制转录过程
,
减少间质中胶原酶
3m-RNA
表达
,
减少骨胶原降解。





2.2.2IG F-
Ⅱ的生理作用仍不很清楚
,
在骨质疏松患者中
,
随着
B MD
的降低
,IGF-
Ⅱ逐渐下
降
［
8
］
。
这说明
IGF-
Ⅱ与骨质疏松有关
,
其分子结构中的羟脯氨酸、< br>IGF-
Ⅰ与
IGF-
Ⅰ结合蛋白
5
结合成复合物
,
作用于骨原细胞
,
可增加
OB
中
IGF-
Ⅰ
mRNA
的转录
,
促进
OB
成熟、分化。





2.3
高血糖
:DM
患者血糖控制不良时< br>,
高血糖通过不同方式引起骨代谢紊乱。





2.3.1
损害
OB
功能
:
高血糖时成骨细胞
MG -63
对
PTH
和
1,25-(OH)-D3
反应性下降。
PTH
可引起
MG-63
细胞内
cAMP
和
Ca2+
上升
,
若暴露于高糖
7d,
这种反应被明显抑制
;1,25-(O H)-D3
可刺激
MG-63
细胞分泌
BGP,
暴露于高糖
7d
后
,1,25-(OH)-D3
引起的
BGPmRNA
水平降低
,BGP
减少
［
9
］
。





2.3.2
引起钙、磷代谢紊乱
:
高血糖引起渗透性利 尿
,
尿钙、磷增加
,
血钙浓度降低
,
诱发甲状
旁腺 功能亢进
,
骨吸收增强。高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收
,
加重骨 盐丢失。





2.3.3
糖基化终末产物增 多
(AEGs):
①
AGEs
影响蛋白质的理化性质
,
其在 骨胶原的浓度增
高
,
增加骨胶原糖基化
,AGEs
修饰的骨胶原纤维 具有不可溶性
,
导致生长因子粘附到骨细胞的
过程障碍及骨原始细胞分化受损
,
引起成骨作用降低
［
6
］
。②
AGEs
结合多种 细胞表面的非酶糖
化终产物受体
,
产生过多的
IL-1
、
I L-6
、
TNF
等细胞因子
,
他们对破骨细胞
(OC)有刺激作用。适
当浓度的
AGEs
可使骨吸收陷窝的面积扩大和数目显著增多。< br>




2.3.4
有人将小鼠的
OB< br>以不同浓度葡萄糖或甘露醇培育
,
发现高葡萄糖可刺激
OB
增殖
,
但抑制对钙的摄取
,
这可能与
DM
时骨结构改变有关。





2.4VitD
代谢紊乱
:25-(OH )VD
通过核受体蛋白
(VDR)
发挥作用。研究显示
DM
患者25-(OH)VD
和
VDR
与
BMD
值呈正相关。
1 ,25(OH)-D
是
VitD
代谢产物中活性最强的一种
,
对于钙 、磷的转运、骨胶原的形成与矿化等均有促进作用。目前比较肯定
1,25(OH)VD
低下< br>是
DO
发生、发展的一个重要环节。





2.5PTH
代谢紊乱
:
①一些研究显示
DO
时 血
PTH
升高。原因是
DM
时尿钙、磷丢失量增
多而出现低血钙、< br>低血磷
,
引起继发性甲旁亢
,PTH
分泌增多
,
骨吸 收增强。
②另有研究认为
DO
时血
PTH
与正常时无显著差异。原因 是
DO
是
DM
的慢性期
,
血钙、磷水平可随食量增多、肠钙吸收增高而维持正常
,
这时即使有轻微的甲旁亢
,
血
PTH
也不会显著升高。③而另一些研
究却显示
DO
时血
PTH
是 降低的。原因是镁是
PTH
合成及释放所必需的
,DM
后期的低血镁
会引起
PTH
降低。另外在
DO
的慢性状态时，肠管中
1,25(O H)-D
的受体已增多
,
肠钙、磷吸
收已转为正常
,
血钙、 磷也基本恢复正常
,
此时
DM
急性期血钙、磷下降所引起的
PTH< br>增高已
消失
,
且
PTH
分泌反而会下降。





2.6
钙、磷、镁代谢紊乱





2.6.1DO
时存在钙、磷代谢障碍
,
如前所述。





2.6.2
除钙、
磷外
,
近来重视 到镁离子在
DO
发病中的作用。
DM
时易出现镁缺乏
,
镁缺 乏可
影响
:
①
INS
敏感性下降
;
②刺激甲状旁腺 机能活跃
,
血
PTH
升高
;
③
1,25(OH)- D
合成及羟化障碍
;
④加重
DM
微血管并发症。这些都会引发或加重
DO
的发病。另外
,DM
患者因尿锌排泄增加
而易发生锌缺乏。Fushimi
发现实验性
DM
鼠服用缺锌饮食后
,
尿钙、磷排 泄明显增加
,
骨钙、
磷含量明显降低
,
锌缺乏性
DO
可经补锌纠正。对于其他微量元素与
DO
发病相关性的研究尚
不多。





3.
相关因素






3.1
降钙素
(CT):CT
可作用于OB,
刺激其增殖和分化
,
抑制其凋亡
,
对
OC
呈剂量依赖性抑制
其数量和活性［
10
］
。
DM
时血钙下 降
,
当血钙下降刺激
PTH
升高仍不能使其恢复正常时
,CT
就下降
,
以维持血钙的正常水平
,
故认为
CT
下降是DO
发生的重要原因。但也有研究证实
DO
时
CT
升高
,
这可能与老年人
CT
基础分泌值高及骨动员反馈引起
CT
分泌增多 有关。总之
,
目
前对
DO
与
CT
之间的关系尚存在 争议，详细结论有待于进一步观察。





3.2胰淀素
:
胰淀素亦称胰岛淀粉多样肽
(IAPP),
可激活蛋白激酶C(PKC),
而
PKC
的活化对