第六篇第三章心力衰竭与离子通道

2021年3月1日发(作者：腋窝激光脱毛多少钱)
第三章


心力衰竭与离子通道


心肌肥厚是心 脏对多种诱发因素作出的一种适应性反应，表现为细胞体积增大、蛋
白合成增加等。高血压、心肌梗死、 心律失常以及内分泌失调等均能诱发心肌肥厚。心
肌早期肥厚可代偿性增加心输出量，
但长期心 肌肥厚将导致扩张性心肌病、
心衰和猝死。
心肌肥厚是心血管疾病发病和病死的最危险因素，< br>心肌肥厚继续发展的结果即为心力衰
竭。心力衰竭是一种病理生理状态，此时心脏不能或仅在提高 充盈压后方能泵出组织代
谢所需要的相应血量。心力衰竭心脏的一个特征是心脏电活动紊乱，有研究报道 心衰死
亡人群中
30
％
~50
％是由于突发性室性心动过速。心脏复 极异常增加了心衰心脏猝死的
危险性，在心肌肥厚和心衰动物模型中，均发现心肌细胞动作电位时程延长 ，而动作电
位时程延长本身又易造成复极过程不稳定。因此，人们对肥厚心肌和心衰心脏的离子通
道功能、表达进行了大量研究。已证实在肥厚和衰竭心肌，存在细胞和分子水平的重要
变化。心衰心脏 的兴奋
-
收缩耦联、收缩蛋白功能和能量学均发现异常，并观察到与正
常心脏结构和功 能密切相关的几种蛋白表达异常。
本章将重点介绍心力衰竭与心肌细胞
离子通道和离子转运的关 系。

第一节


与心肌收缩、舒张有关的离子通道和离子转运

（一）钙通道

1
．电压门控钙通道（
voltage-dependent calcium channels
）


心肌细胞膜上表达的电
压依赖性钙通道可分 为
L
型和
T
型钙通道。
L
型钙通道属高电压激活（
high
voltage
activated
）的通道，其电导大，自动衰减现象 （
rundown
）明显，是心肌细胞兴奋时外
Ca
2+
内流的主要 途径。
T
型钙通道属于低电压激活的（
low
voltage-activ ated
）通道，其
电导小，失活快，不易发生自动衰减现象，正常情况下与心脏起搏活动有关 ，在心衰和
心肌肥厚动物模型中表达增强。

2
．钙释放通道（
Ca
2+
release channels
）


这类通道位于细胞器膜上（如线粒体、肌
质 网）
，细胞器内储存的
Ca
2+
经此通道进入胞浆，参与细胞活动，对兴奋< br>-
收缩耦联尤为
重要。目前，已发现两种不同的
Ca
2+
释放 通道，即分别由
Ryanodine
受体（
RyR
）和三
磷酸肌醇受 体（
inositol triphosphate receptor, IP
3
R
）调节的
Ca
2+
释放通道。

（二）钾通道

钾通道（
potassium channels
）的种类及亚型众多，仅电压依赖性钾通道就已克隆出

1
几十种亚型。钾通道的活性状态会影响心肌细胞膜电位的变化过程及
Ca
2+
的跨膜 转运，
并间接参与收缩
-
舒张过程的调节。

（三）钠通道

动
作
电
位
0
期
去
极
化
反
应
起
始
于
钠
通
道
的
开
放
，
钠
通
道
的
激
活
阈
值
约
为
-70mV~-60mV
（
threshold of activati on
）
。在去极化的最初几毫秒，钠离子迅速内流。在
失活闸门缓慢关闭过程中有两个 时间常数，第一时间常数小于
1ms
，在此期间钠电流被
迅速阻断；第二时间常数较慢 ，约为
4ms
，与动作电位晚期钠电流的持续减小有关。钠
通道可处于静止态、激活态 、失活态中的任何一期。静止态的钠通道受到一定强度的刺
激后可进入激活态，
而失活态的钠通 道必须恢复到静息态后才可在一定强度的刺激下进
入激活态。

（四）钠
-
钙交换体

细胞内钙离子外流约
80%
是通过钠
-
钙交换体完成的，其驱动力来自细胞膜两侧的
钠离子梯度，此梯度由
Na
+
-K
+
-ATP
酶维持。钠
-
钙交换体在 转运
1
个钙离子的同时反方
向转运
3
个钠离子，因此钠
-< br>钙交换是生电的，电流方向与钙离子流动方向相反。钠
-
钙
交换产生的电流很小 ，只有几毫伏，因此对心肌膜电位影响不大。钠
-
钙交换会影响膜
电位，反过来膜电位 也影响两种离子的交换。例如，静息电位状态下的电位梯度会“拉
动”钠离子进细胞，因此在舒张期此交 换引起钙离子外流；但在心肌细胞动作电位的平
台期，胞内带正电荷，此时钠
-
钙交换 引起钙离子内流。可见，当细胞处于收缩或舒张
状态时，钙流动的方向有助于维持其状态。

（五）钠泵

钠泵即
Na
+
-K
+
-AT P
酶，
它利用
ATP
水解产生的能量建立细胞膜两侧的钠离子梯度。
由钠离子梯度形成的势能储备对维持细胞的组成，
间接参与调节心肌收缩力起着重要作
用。钠离 子梯度对心脏电活动也是必不可少的，它为心脏工作细胞和快传导细胞的主要
除极化电流（钠电流）提供 动力。钠泵的直接作用是清除每次动作电位过程中进入胞内
的少量钠离子，同时还原复极过程中胞内丢失 的少量钾离子，尽管只有少量的钠离子和
钾离子进行交换，但均逆浓度梯度进行，因此，需要一个主动转 运过程恢复细胞膜两侧
的离子成分。

第二节


心肌肥厚和心衰时离子通道和离子转运的变化

一、动作电位时程的变化


2
心肌代偿并最终导致心衰的机制还不清楚，
但在心衰病人和动物模型中 均发现动作
电位时程（
action potential duration, APD
）延长，
APD
延长是一种早期的代偿机制。

动作电位（
action potential, AP
）依赖于除极化和复极化电流 的精确平衡。通常情况
下
L
型钙电流不变或者减小，因此对
APD
的 延长不起作用。在肥厚心肌
Na
+
-Ca
2+
交换
电流可能 增加，而且压力过负荷使
Na
+
-Ca
2+
交换表达增加，因此，这 种交换产生的电流
与
APD
的延长有关。背景复极电流的改变也会影响肥厚和衰竭心脏 的
APD
，但程度还
不清楚。在心肌肥厚动物模型中
Na
+
-K
+
-ATP
酶的活性降低，而且该酶的异构表达也发
生改变。

钾电流是主要的复极电流，在动作电位的平台期激活，它的变化与
APD
的延长有关，在许多心脏肥大的动物模型和心衰病人都观察到钾电流的减弱。无论物种、疾病阶
段如何，其肥 厚心肌中都发现瞬间外向钾电流（
Ito
）密度减小，
Ito
的减小是心肌肥 厚
和心衰时
APD
延长的主要因素。其他复极钾电流的作用还不清楚。
APD
是调节胞内钙储库释放钙的重要因素，
APD
延长会增加心肌细胞钙瞬变的 幅
度。
APD
影响心肌兴奋时释放钙量的机制涉及两个膜蛋白即
L
型 钙通道和
Na
+
-Ca
2+
交
换体，因为它们的功能直接受 膜电位的影响。
APD
平台期延长使通过
L
型钙通道内流
的钙增多， 而通过
Na
+
-Ca
2+
交换途径外排的钙减少，因此细胞内钙增多 。

钙瞬变幅度增加、
钾通道表达减少、
APD
延长以及心脏负荷增 加都可以增加心肌收
缩力，使心脏的代偿成为可能。

二、钙通道的变化
< br>Ca
2+
在心肌的收缩和舒张过程中起关键作用。晚期心衰患者移植前的患病心脏动作< br>电位时程及收缩期明显延长，
同时心脏舒张功能受损。
对心衰心脏的器官水平研究表明，
心衰心脏的电生理特性和收缩特性的改变与心肌舒张过程中心肌细胞内
Ca
2+
延迟升高
有关。细胞水平的研究表明，心衰心肌细胞除极过程中
Ca
2+
内 流迟缓，因此
Ca
2+
较慢地
释放至收缩结构，
导致收缩期延长；< br>在复极过程中
Ca
2+
浓度下降缓慢，
导致舒张期延长。
< br>细胞内
Ca
2+
浓度受肌膜、
肌浆网上的钙离子通道及多种酶和线粒体 的调节。
许多研
究证明肥厚和衰竭心肌中多种蛋白的表达和
/
或功能发生改变 （表
6-3-1
）
。

表
6-3-1
衰竭人类心肌细胞内的
Ca
2+
平衡

细胞内
Ca
2+
水平

基础（舒张期）

峰值（收缩期）

舒张期下降速率

控
Ca
2+< br>蛋白和
/
或
mRNA
水平


↑

↑

↓


3
肌浆网
Ca
2+
依赖
ATP
酶

受磷蛋白
（
phospholamban, PLN
）

2+
Ca
释放通道

电压依赖性
Ca
2+
通道

Na
+
/ Ca
2+
交换系统

肌集钙蛋白

↓

↓

↓

↓

↑

←→

（一）
L
型钙通道

在所有的心肌细胞中都发现了
L
型钙通道，
它能触发肌浆网释放钙和再摄取钙，
并
在兴奋
-
收缩耦 联中起重要作用。有关心衰心肌细胞
L
型钙通道的改变，许多研究从不
同的动物模型得 到的结果不尽相同，除了物种不同，还有很多原因导致不同的结果，如
模型不同、
心肌肥厚的程 度不同、
血流动力学状态不同、
心衰的阶段不同等。
实验过程，
尤其是用酶分 离细胞的过程是选择性的，
会引入误差。
另外，
同一心脏组织不同的细胞，
其 肥厚和衰竭的程度也不同。
然而，
一般的趋势是代偿性心肌肥厚时
L
型钙电流
（
I
Ca-L
）
的密度不变或明显增加，心力衰竭时
ICa-L
不变或明显减少，
I
Ca-L
的电生理性质无明显变
化 。

在代偿性心肌肥厚和心衰时
L
型钙通道蛋白的活性是否发生变化现在还不 确定。
尽
管如此，心衰时
L
型钙通道与
APD
延长无关，因 为
I
Ca-L
降低或不变对心衰可能没有影
响或影响较小。心衰时，钙通道在 兴奋
-
收缩耦联中的功能以及与正性肌力有关的生理
调节受损，但钙通道密度和生物物 理学性质的具体变化还不确定。今后应从分子水平研
究钙通道蛋白是否发生改变，亚型的组成和
α
1
异构体的性质是否有变化，这可能与时
间依赖性、电压依赖性和对磷酸化的敏感性 改变有关。

（二）
T
型钙通道

心肌细胞只表达
L
型和
T
型钙通道，
30
多年前就已证实
L
型钙通 道的存在，至到
1985
年
Nilius
等才首次在豚鼠心肌细胞中发现T
型钙通道。
1995
年
Lemaire
等首次在
人的 心房肌中发现了一种低电压激活钙通道。
T
型钙通道激活、失活及到达峰值电流所
需的 膜电位较
L
型低。
当钳制电压在
-90mV
时，
两种钙通道 均能被激活，
而钳制电位在
-50mV
时，仅
L
型钙通道能被激活。 在电压钳制除极化过程中，
I
Ca-L
快速衰减，缓慢失
活，而
I< br>Ca-T
持续时间短，快速失活。
T
型钙通道可被选择性
T
型 钙通道阻滞剂米贝地尔
阻滞，也可被
Ni
2+
阻滞，而对能阻滞
L< br>型钙通道的有机和无机化合物则相对不敏感。

T
型钙电流在胚胎期心肌细胞中 密度很高，
其
α
码
L
型钙通道
α
1C
亚单 位的
1H
亚单位
mRNA
随发育下降，
而编
mRNA
随发育上升。
T
型钙通道可以被一种由磷脂酶
C
释
放的细胞内信号 分子—甘油二酯（
DAG
）所激活。
Wang
等以
HEK-293< br>细胞为模型首次
证明过量表达
T
型钙通道
α

并认为可能是通过细胞
1H
亚单位基因能直接促进细胞增殖，
4