易感基因BRAC

2021年2月28日发(作者：饭后血糖正常值)
1 BRCA
的结构和功能




乳腺癌易感基 因（
BRCA
）属于肿瘤抑制基因，分为
BRCA1
和
BRCA2< br>两种，大部分
遗传性乳腺癌和少量散发性乳腺癌的发生与
BRCA
基因结构和功 能的异常密切相关。
BRCA1
基因定位于人染色体
17
ｑ
21，编码含
1
863
个氨基酸的蛋白质，分子量为
220
万道尔顿，是一种
DNA
结合蛋白。
BRCA2
基因定位于人染色体
13
ｑ
12
，编码含
3 418
个氨
基酸的蛋白质［1
～
4
］
。正常情况下在细胞周期
S
期和
G2
期中，
BRCA1
、
BRCA2
与Ｒａ
ｄ
51（
RNA
聚合酶Ⅱ的组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损
DN A
的
修复［
4
～
6
］
。




BRCA1
蛋白质有
3
个重要的与
DNA修复相关的结构域：
N
?
端的锌指结构域，
即
DNA
结 合区域；
C
?
端的
BRCT
基序；中间部位的Ｒａｄ
51< br>结合区。三者任一区域发生突变，
都会导致
BRCA1
的
DNA
修复功能障碍。
BRCA2
则主要具有
R
ａｄ
51
结合区 域。
BRCA
在调节细胞周期进程、
DNA
损伤修复、细胞生长与凋亡及转录 活化与抑制等多种生物学途
径都起重要作用［
4
～
7
］
。< br>BRCA1
基因突变妇女
45
岁时患乳腺癌的危险性为
50%
，其一
生的危险性为
85%
。在
70
岁之前患第
2
原发乳腺癌的危险性为
65%
，但与男性乳腺癌无
关。
BRCA1
基 因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围［
8
～
10
］
。< br>



BRCA2
编码的蛋白比较庞大，对细胞生长的调节 起重要作用，且表现出细胞周期依赖
性。
BRCA2
基因突变可导致其转录产物的改变 。
BRCA2
与
BRCA1
同样在静止期的细胞中
表达较低，
当细胞进入
S
期时表达增加。
在
BRCA2
突变中，
碱基 的缺失较常见，而点突变
较少见。约有
40%
的遗传性乳腺癌伴有
BRCA2
突变［
1
～
6
］
。
BRCA
?
2
突变携带者终生
发生乳腺癌的危险性低于
BRCA
?
1
携带 者，乳腺癌的累积危险性估计
50
岁为
45%
，
70
岁为< br>60%
。
在
BRCA
?
2
连锁家族，
男性携 带者乳腺癌累积危险性估计
70
岁为
6.3%
。
BRCA
?
2
携带者较少发生卵巢癌，估计危险性到
70
岁小于
10%
［
8
～
10
］
。

2 BRCA1
蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制





BRCA1
的突变导致
BRCA1
蛋白缺失或功能改变，从而增加乳腺癌发病 的危险性。文
献报道，欧美人群中家族性乳腺癌的
BRCA1
的突变率较高，达
45%
～
67%
，遗传性乳腺
癌
BRCA1
基因突变检出 率更高，
可达
90%
。
而在散发性乳腺癌中检测出的
BRCA1基因突
变率较低，突变位点也不一致，因此认为散发性乳腺癌
BRCA1
的突变位 点比较分散，未形
成区域较为集中的突变热点［
1
～
7
］。




BRCA1
基因在中国乳腺癌患者中的突变研究报道结果不一 。蓝海等［
11
］对家族性及
非家族性乳腺癌各
42
例中
B RCA1
的表达水平进行研究，结果为
42
例家族性乳腺癌中
26
例 表达
BRCA1
，阳性率为
61.9%
，平均发病年龄为
38.6< br>岁，在
42
例非家族性乳腺癌中仅
5
例
BRCA1
呈 阳性，阳性率为
11.9%
，平均发病年龄为
52.3
岁。两组有显著性差异 ，表
明
BRCA1
在家族性乳腺癌的发生过程中可能发挥重要作用，
且发病年 龄相对提前。
胡震等
［
12
］
研究我国乳腺癌中
BRCA1
突变的情况，
在
41
例乳腺癌中
3
例发生
BRCA 1
突变
（
7%
）
，
其中
35
岁以下者2
例，具有乳腺癌家族史者
1
例。王玉林等［
13
］研究发现，
BRCA1
、
BRCA2
在乳腺增生病、癌前病变和乳腺癌中的阳性表达率递 减，并有显著性差异。认为
BRCA
的表达缺失对乳腺癌的发生发展具有重要作用。杨举伦等［
14
］亦发现在乳腺癌和
癌前病变中有
BRCA1
和
BRC A2
蛋白表达缺失，
分别为
2.9%
和
6.3%
。
虽然各家对于
BRCA1
在乳腺癌中表达缺失的报道并不一致，但大致可以看出：
BR CA1
的阳性率或失表达率在家
族性及散发性乳腺癌中，在乳腺良性病变和乳腺癌中，均有不同 程度的差异，提示
BRCA1
在家族性和散发性乳腺癌的发生发展过程中可能有着重要作用。< br>我国乳腺癌中
BRCA1
突变
率相对较低，
BRCA1
携带者 发病年龄有提前的趋势。




BRCA1
作为一种DNA
结合蛋白，
是一种重要的细胞周期负调控因子。
BRCA1
突变的
位点遍布
BRCA1
的整个编码区，
没有明确的高频突变热点。
目前 已确定有
100
多种
BRCA1
的突变。在所有
BRCA1
突变中，有
40%
～
45%
为移码突变，
10%
～
15%
为无义突变，这
两种突变可以造成
BRCA1
蛋白的缩短，从而增加乳 腺癌发病的危险性。还有错义突变，占
5%
～
10%
。其余
30%< br>～
40%
的突变与乳腺癌的关系尚不够明确［
1
～
7
］。赖春宁等［
15
］
分析
186
例中国散发性乳腺癌患者
BRCA1
基因突变情况及突变位置，
结果有
13
例
（
7. 0%
）
发生
BRCA1
基因突变，其中
8
例突变位置在11
号内含子与外显子的拼接区，
5
例突变位
置在
11
号外显子和内含子与外显子之间拼接区上，并认为筛查
BRCA1
基因突变对于乳腺
癌 患病风险评估、早期诊断等具有重要临床意义。利用ｃ
DNA
芯片技术检测组织细胞的基
因表达谱对
BRCA1
或
BRCA2
基因突变的预测准确率可达
1 00%
和
96%
［
2
～
4
］。




周守君等
［
16
］
选择乳腺癌患者的体细胞、
癌组织进行
BRCA1
基因的突变位点及其蛋
白表达研究，结果表明
BRCA1
蛋白在乳腺癌组织中表达下降，且与复发呈负相关，低表达
者生存期缩短。
BRCA1
蛋白定位亦有差异，良性乳腺组织主要位于细胞核，而且癌组织中
细胞核、胞质均见 明确的表达。
BRCA1
相关乳腺癌组织学分级较高、细胞分裂增殖活跃、
侵袭性较强 。这些研究给了我们一个重要的启示：
BRCA1
对乳腺癌的抑制作用可能是通过
其蛋 白对其它基因的表达及细胞分化、
增殖的调控实现的。
正常情况下
BRCA1
对细胞的分
化、
增殖具有相当强的调控和抑制作用，
而且抑制作用与
BRCA 1
蛋白在细胞核中的表达水
平呈平行关系；
当
BRCA1
发生基因突 变使其蛋白表达结构异常或表达水平下降，
致使抑制
功能灭失或减弱，
或者造成
BRCA1
蛋白合成减少，
或者合成后无法进入细胞核发挥其基因
调控作用而在胞质 中滞留时，
即可能导致乳腺细胞异常分化和过度增殖而发生癌变
［
1
～
7
］
。



3 BRCA2
蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制




B RCA2
突变基因携带者的乳腺癌发病风险与
BRCA1
突变基因携带者相同，
已发现
1/3
的家族性乳腺癌患者可以检测出
BRCA2
突变。与
BRCA1
不同的是
BRCA2
突变基因的男
性携带者也有较高的乳腺癌发病 风险。在男性乳腺癌家族中，其突变发生率高达
80%
，遗