药理学笔记

2021年2月28日发(作者：毒蛇咬伤)
第
19
章

抗心律失常药

心律失常
：指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序的异常。

分类

冲动形成异常
：室性心动过速、心房扑动、心室颤动

冲动传导异常
：房室传导阻滞

原因：心肌缺血、缺氧、酸中毒
or
碱中毒、电解质紊乱、药物中毒等

临床表现：
a.
突发的心悸、胸痛、眩晕；

b.
心前区不适感、憋闷、气急、手足发凉和晕厥，甚至神志不清。

c.
有少部分心律失常病人可无症状，仅有心电图改变。

第一节心律失常的电生理基础

一、正常心脏电生理特性

1
、心肌细胞
AP
及其形成机制

组成心脏的细胞按动作电位特征可分成（动作电位时程
APD
）
：

分类

存在部位

去极化电流

钠电流
I
Na

L
型钙电流
Ca
L

特征

去极速度快、振幅大

去极速度慢、振幅小

快反应细胞

心房肌细胞、心室肌细胞、希普细胞

慢反应细胞

窦房结
&
房室结细胞

?

快反应细胞的动作电位时程中有多种内向电流和外向电流参与；

?

慢反应细胞的
AP
是内向电流和外向电流相互消长的结果，静息膜电位不稳
定、易自 动去极化，自律性高。

2
、心肌细胞
AP
与心肌的电生理特性

（
1）
自律性
：心脏自律细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。

自律细胞：希
-
普细胞、窦房结
&
房室结细胞

机制：动作电位
4
相自动去极化

?

快反应细胞：由
I
f
决定

?

慢反应细 胞：由
Ik
逐渐减小，
I
f
、
I
Ca
（< br>T
）
、
I
Ca
（
L
）
逐渐增强所致

影响因素：
动作电位
4
相去极斜率、
动作电位发生阈值、
静息膜电位绝对值和动
作电位时程。

（
2
）
传导 性
：心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿细胞膜扩布，且可
通过细胞间通道传到另一个 心肌细胞的特性。

影响因素：动作电位
0
相去极化速率。

?

抑制
I
Na
→

抑制快反应细胞传导性

?

抑制
I
Ca
（
L
）
→

抑制慢反应细胞传导性

（
3
）
有效不应期
：由< br>0
相开始到心肌能够接受刺激产生可扩布
AP
的时间。


反应了
I
Na
（或
I
Ca
（
L
）
）的复活时间。

延长有效不应期可抑制心脏的异常兴奋传导。

适当延长有效不应期是抗心律失常药的重要机制之一。

二、心律失常的发生机制

1
、冲动形成障碍

（
1
）
自律性升高

交感兴奋、
低血钾、
心肌细胞受到机械牵张

→

心肌细胞自动去极化电流增强

→
自动除极加快、自律性升高

→

异常自律性向周围组织扩布，发生心律失常

（
2）
后除极
：心肌细胞在一个
AP
后产生一个提前的除极化。

后除极扩布→心律失常

①

早后除极
（
EAD< br>）
：
发生在完全复极之前的后除极，
常发生在
2
、
3
相复极中，
APD
过度延长时易发生。
（药物、胞外低钾等延长
AP D
的因素）

早后除极引起的触发活动的药物治疗原则：

a.
促进或加速复极；

b.
抑制与其有关的内向电流，或者提高阈电位水平；

c.
通过减少内向电流或增加外向复极电流使其最大舒张电位增大。

钾制剂
、
利多卡因
（Ⅰ
b
）
、
普鲁卡因胺
（Ⅰa ）
、
维拉帕米
（Ⅳ）
等药物有效。

②

迟后除极
（
DAD
）
：细胞内钙超载时发生在
AP
完全or
接近完全复极时的一种
短暂的振荡性除极。
（强心苷中毒、细胞外高钙、低钾 等因素）

钙超载

→

激活钠
-
钙交换电流

→

泵出
1
个
Ca
、
泵入
3
个
Na
→内向电流

→

引
起膜去极化

→
AP
钙通道阻滞剂
及
钾制剂
等疗效较好。

2
、冲动传导障碍

（
1
）

单纯性传导障碍


2+
+
（
2
）

折返
：
指一次冲 动下传后，
又可顺着另一环形通路折回，
再次兴奋原已兴
奋过的心肌，是引发快速型心 律失常的重要机制之一。

病理条件下，心肌细胞传导功能障碍是诱发折返的重要原因。

心房（心室）中存在多个折返环路

→

心房（心室）颤动

3
、基因缺陷：
长
Q-T
间期综合征
（
LQTS< br>）

4
、
离子靶点假说

第二节

抗心律失常药的基本作用机制和分类

一、基本作用机制

1
、
降低自律性

（
1
）降低动作电位
4
相斜率；

（
2
）提高动作电位的发生阈值；

（
3
）增加静息膜电位绝对值；

（
4
）延长动作电位时程。

2
、
减少后除极

（
1
）早后除极（与
A PD
过度延长有关）
：缩短动作电位时程

（
2
）迟后除极 （与细胞内
Ca
2+
超载有关）
：钠
/
钙通道阻滞剂

3
、
消除折返
：抑制传导
or
延长有效不应期

二、常用抗心律失常药物分类


分类

I
类

钠通道阻滞药


机制

阻滞
I
Na
，抑制动作电位的
0
相去极化速率

代表药物


Ia
类：
适度阻滞

阻滞< br>I
Na
，减慢传导，抑制心肌细胞膜对
K
+
，
Ca< br>2+
奎尼丁、

通透性；延长复极过程（以延长
ERP
最显著）

Ib
类：
轻度阻滞

降低自律性，缩短
or
不影响
APD
，延长
ERP
普鲁卡因胺

苯妥英钠、

利多卡因

Ic
类
:
重度阻滞

显著降低
AP
的
0
相去极化速率，减慢传导

普罗帕酮、

氟卡尼

II
类

?
受体阻断药

阻断
?
受体，膜稳定，降低自律性

阻断
K
+
,Na
+
,Ca
2+
通道；非竞 争性阻断
?
，
?
受体

普萘洛尔

胺碘酮

III
类

延长
AP
时程药

IV
类

钙通道阻滞剂

抑制
I
Ca
（
L
）
，
降低窦房结自律性，
减慢房室传导性，
维拉帕米、

减少心肌细胞
Ca
2+
超载

地尔硫卓

第三节

常用抗心律失常药

一、
I
类药——钠通道阻滞药

1
、
Ia
类：延长
APD
和
ERP
奎尼丁

【
药理作用
】

金鸡纳树提取物，阻滞< br>I
Na
和多种
I
K
。

①

阻滞激活状态的
I
Na
，并使通道复活减慢，显著抑制异位起搏活动
&除极化组
织的传导性、兴奋性，延长心肌组织的不应期；

②

阻滞心脏多种
I
K
，抑制
K
+
外流，延长心房、心室和浦肯 野细胞的
APD
；

（心率减慢
&
低钾时易诱发早后除极）

③

减少
Ca
2+
内流，具有负性肌力作用；

④

抗
M
胆碱受体，阻断外周血管
α
受体。

表现结果：

①

降低自律性

②

减慢传导：
QRS
波加宽

③

延长
ERP
：
Q-T
间期延长

④

负性肌力：减少
Ca
2+
内流

【
临床应用
】

——广谱抗心律失常药

适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防

是重要的转复心律的药物，也可用于转律后的复发

治疗各种快速型心律失常

不宜静脉注射给药

【
不良反应
】
金鸡纳反应
（①
+
②）——与血浆奎尼丁水平过高有关

①

胃肠道：腹泻、恶心

②

中枢神经系统：头痛、头晕、耳鸣、视力模糊

③

心血管方面：低血压、心衰、房室传导阻滞

心脏毒性
较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞

α
受体阻断作用→血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降

抗胆碱作用→增加窦性频率，加快房室传导

④

过敏反应

【
药物合用
】

①

与
地高辛
合用→使后者肾清除率降低、血药浓度升高

②

与
双香豆素、法华林
合用→竞争结合血浆蛋白→后者抗凝作用增强

③

与
苯巴比妥
（肝药酶诱导剂）合用→加快
奎尼丁
在肝的代谢


普鲁卡因胺

心脏电生理作用与
奎尼丁
相似，但无明显阻 断胆碱
or
α
受体作用；

应用、禁忌与
奎尼丁
相同；

长期应用，少数患者出现
红斑狼疮综合征
。

2
、
Ib
类

利多卡因

【
药理作用
】作用于希
-
普系统
&
心室肌细胞

（
1
）

阻滞
I
Na
（激活
&
失活）
，通道恢复静息状态时阻滞作用迅速解除；

①

对除极化组织（如缺血区）作用强，对正常心肌组织影响小

→

对缺血
or
强心苷
中毒导致的除极化型心律失常抑制作用强

②

心房肌细胞
APD
短，
I
Na
处于失 活状态的时间短，
利多卡因
作用弱→对心房性
心律失常疗效差

（
2
）

抑制参与
AP
复极
2
相 的少量钠内流，
↓
/
不影响普肯野纤维和心室肌
APD
；

（
3
）

减小
AP
的
4
相去极斜率，提高兴奋阈值，降低自律性。

【
体内过程
】

首过消除
明显，生物利用度低，仅能非肠道用药；

在血液中有约
70%
与血浆蛋白结合，体内分布广泛。

【
临床应用
】优势：
心脏毒性低

主要用于室性心律失常， 如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死
or
强心苷中毒
引起的室性心动过速
o r
心室纤颤。

【
不良反应
】

剂量过大→心率↓ 、
房室传导阻滞
&
低血压
（
II
、
III
度房室传导阻滞患者禁用）

眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号。


苯妥英钠

【
药理作用
】

（
1
）

抑制失活状态的
I
Na
，降低部 分除极的普肯野纤维
4
相自发除极斜率，降
低其自律性；

（
2
）

与
强心苷
竞争
Na
+< br>-K
+
ATP
酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。

【
临床应用
】

强心苷中毒、心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起的室性心律失常。

【
不良反应
】

①

快速静注易引起低血压，高浓度可引起心动过缓；

②

中枢反应：头昏、眩晕、震颤、共济失调等，甚至呼吸抑制；

③

低血压慎用，
窦性心动过缓及
II
、
III
度房室传导阻滞者禁用，
孕妇禁用
（致
畸作用）
；

④

可加速< br>奎尼丁
、
美西律
（
Ib
类）
、
地高辛
、
雌激素
、
茶碱
&
Vit
D
的肝脏代谢。


3
、
Ic
类

普罗帕酮

【
药理作用
】

（
1
）

明显阻滞
I
Na
（开放
&
失活）
；

（
2
）

减慢心房、心室和普肯野纤维的传导；

（
3
）

抑制
I
K
，延长心肌细胞
APD
和
ERP
；
（对复极过程的影响小于
奎尼丁
）
（
4
）

弱的
β
肾上腺素受体拮抗作用（结构类似
普萘洛尔
）

【
体内过程
】

口服吸收良好，经肝脏首过消除的代谢产物对
I
Na
的阻滞作用类似
普罗帕酮
。

【
临床应用
】

长期口服→维持室上性心动过速（包括心房颤动）的窦性心律；

也用于室性心律失常。

【
不良反应
】

①

心血管系统：加重折返性室性心动过速、充血性心力衰竭；

②

β
受体拮抗作用→窦性心动过缓、支气管痉挛；

③

不宜与其他抗心律失常药合用，避免心脏抑制；

④

消化系统：恶心、呕吐、味觉改变；

⑤

肝肾功能不全时减量。

二、
II
类－
β
肾上腺素受体拮抗药

β
受体激动→增加
I
Ca
（
L
）
和
I
f→后除极

（
1
）阻断
β
受体，膜稳定作用

（
2
）减慢心律、减少细胞内钙超载、抑制后除极诱发的自律性增高

普萘洛尔

【
药理作用
】

①

降低窦房结、心房和普肯野纤维自律性（运动
&
情绪激动时作用明显）
；

②

减少儿茶酚胺所致的迟后除极，减慢房室结传导，延长房室结
ERP
。

【
临床应用
】

①

室性及室上性心律失常，对交感兴奋、甲亢及嗜铬细胞瘤引起的窦性心动过
速效果好；

②

与
强心苷
or
地尔硫卓
合用→心房扑动、心房 颤动
&
阵发性室上性心动过速；

③

心肌梗死患者，减少心律失常的发生；

④

运动
or
情绪改变引起的心律失常，肥厚型心肌病所致心律失常。

【
不良反应
】

①

可致窦性心动过缓、房室传导 阻滞，并可诱发心衰和哮喘、低血压、精神压
抑、记忆力减退；

②

长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良反应；

③

突然停药可产生
反跳现象
。

三、
III
类－延长动作电位时程药

胺碘酮
：作用于细胞核甲状腺素受体

【
药理作用
】

（
1
）

兼有钠 、钾、钙通道阻滞药的作用，降低窦房结、普肯野纤维的自律性、
传导性，明显延长
APD和
ERP
；无
翻转使用依赖型

翻转使用依赖型
：心率快时药物延长
APD
的作用不明显，
心率慢时使
APD
明显 延长

（
2
）

非竞争性阻断
α
、
β
受体，
扩张血管
SM
，
增加冠脉流量，
减少心肌耗氧。

【
临床应用
】

广谱抗心律失常药，用于心房扑动、心房颤动、室性及室上性心动过速

【
不良反应
】

①

静脉给药常见低血压；

②

心血管反应：
窦性心动过缓、
房室传导阻滞及
Q-T
间期延长
（相应患者禁用）
；

③

长期应用可见
角膜褐色微粒沉着
，不影响视力，停药后可消失；

④

少数患者发生甲亢
/
减及肝坏死、肺间质纤维化等。


四、
IV
类－钙通道阻滞药

维拉帕米
（
verapamil
）

【
药理作用
】

①

阻滞
I
Ca
（
L
）
（激活
&
失活）
，
降低窦房结自律 性，
减少
or
取消后除极引起的触发
活动；

②

减慢房室结的传导速度→终止房室结折返，
防止房扑、
房颤引起的心室率↑；

③

延长窦房结、房室结的有效不应期。

【
体内过程
】

首过效应→生物利用度低（肝功能异常慎用）
，肝脏代谢产物仍有活性。

【
临床应用
】

治疗室上性和房室结折返引起的心律失常，阵发性室上性心动过速的首选药。


五、其他

腺苷
（
adenosine
）
：

（
1
）

作用于
G
蛋白耦联的腺苷受体，
激活
ATP
敏感钾通道，
导致
APD
缩短、
超
极化 、自律性降低；

（
2
）

抑制
I
Ca< br>（
L
）
，延长房室结
ERP
。

地高辛（
digaoxin
）
、
西地兰
（
cedilanid
）

硫酸镁
（
magnesium sulfate
）

氯化钾
（
potassium chloride
）

新斯的明
（
neostimine
）

去氧肾上腺素
（
phenylepfrine
）
、
甲氧明
（
metho xamine
）

抗心律失常药物治疗原则

抗心律失常药物安全范围窄，有
致心律失常作用

治疗原则：

①

去除诱发心律失常的因素

②

明确治疗目的，合理用药

③

减少不良反应























第
20
章

抗高血压药

高血压
（
Hypertension
）是以体循环动脉压持续升高、周围小动脉阻力增高、同
时伴有不同程度的心排血量和血容量增加为主要表现的心血管综合征，
为常见的
慢性疾病，是 心脑血管疾病中最主要的危险因素。

收缩压
/
舒张压：
140/90mmHg
分类：原发性
&
继发性

起重要作用的因素为：
（
1
）
心排出量增加
；
（
2
）
外周血管阻力升高。

第一节

抗高血压药的分类

抗高血压药作用部位及机制

药物

中枢性降压药

β
受体阻断药

β
受体阻断药

心

器官

脑

机制

减少交感神经放电活动

（减少心排血量，降低外周阻力）

减慢心率、减弱收缩力

（减少心排血量）

α
受体阻断药

钙通道阻滞药

血管扩张药

RAS
抑制药

利尿药

RAS
抑制药

β
受体阻断药

RAS
：
肾素
-
血管紧张素系统

肾

降低血容量

（减少心排血量）

血管平滑肌

舒张血管平滑肌

（降低外周阻力）

第二节

常用抗高血压药

ABCD
四大类：

A
——
RAS
抑制药

B
——
β
受体阻断药

C
——
钙通道阻滞药

D
——
利尿药

一、利尿药——
D
限制
Na
+
摄入可预防高血压，利尿药 改变体内
Na
+
平衡→早期治疗高血压

1
、治疗高血压以 中效
噻嗪类
为主，降压作用温和持久，对立位和卧位均有降压
作用，长期用药无明显耐 受性。——治疗高血压的基础用药。

与扩血管药物
&
某些交感神经抑制药合 用→协同
or
相加作用，
且对抗这些药物引
起的水钠潴留

氢氯噻嗪
最为常用

【
药理作用与机制
】

（
1
）
初期
：排钠利尿

→

细胞外液和血容量↓

→降低心排出量

（
2
）
长期

血容量和心排血量可恢复

①

排钠→降低血管平滑肌
[Na
+
]
→通过< br>Na
+
-Ca
2+
交换→胞内
[Ca
2+
]
降低

→

血管壁对缩血管物质敏感性↓，对舒血管物质敏感性↑

→引起血管平滑肌舒张

②

降低动脉血管壁钠、水含量，减轻因细胞内液过度积聚导致的管腔狭窄；

③诱导动脉 壁产生扩血管物质如激肽、前列腺素（
PGE
2
）
。

【
临床应用
】

治疗高血压的基础用药，安全、有效、价廉。

?

单独
:
作为首选药治疗轻、中度高血压，老年高血压患者疗效更佳。

?

联合
:
治疗中度及高度高血压；伴有心功能不全的高血压患者尤为适用

【
不良反应
】

①

电解质紊乱：

长期使用可致低血钠、低血钾、低血镁（补钾或与补钾利尿药合用）

②

激活
RAAS
：

代偿作用，血浆肾素活性增高，激活
RAAS
（与降低肾素活性的药物合用）

③

糖、脂代谢紊乱：

增加血中胆固醇、甘油三酯及
LDL
含量，升高血糖和尿酸。

2
、高效利尿药—
呋噻米

排钠利尿作用显著，
代偿性激活
RAS
作用也较强→虽能显著减少血容量和心排血
量，长期应用降压效果不显著

适用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。

3
、保钾利尿药—
螺内酯
、
氨苯蝶啶
（低效）

（
1
）

适用于伴低血钾、
高尿酸血症、
糖耐受性 差、
原发性醛固酮增多症的高血
压患者。

（
2
）

肾功能不良者禁用。

4
、非噻嗪类利尿药—
吲哒帕胺

（
1
）

有轻度利尿和钙拮抗作用，
有心脏保护作用，
可明显降低脑卒中再发危险；

（
2
）

不引起血脂改变。


二、肾上腺素受体阻断药

1
、
β
受体阻断药——
B
普萘洛尔
、美托洛尔

【
药理作用、机制
】

（
1
）无内在拟交感活性（
普萘洛尔
）

①

初期：心排血量降低，外周血管阻力反射性增加；

②

持续用药：心排血量保持低水平，降低外周阻力，
BP
下降，可升高血浆三酰
甘油浓度，降低
HDL-
胆固醇。

（
2
）有内在拟交感活性（
吲哚洛尔
）

对心率、 心排血量影响较小，降低外周阻力，血压即时下降，对血脂影响较少。
起效缓慢，连续用药数周才出现显 著疗效。

降压机制
：

①

阻断心脏
β
1
受体，抑制收缩，降低心排血量；

②

阻断肾小球旁器的
β
1
受体，减少肾素分泌，抑制RAS
的活性（有较强受体拟
交感活性的药物除外）
；

③

能通过
BBB
进入中枢，阻断中枢
β
受体，降 低外周交感神经活性；

④

阻断外周去甲肾上腺素能神经末稍突触前膜的< br>β
2
受体，减少
NA
的释放；

⑤

促进前列环素的生成。

【
临床应用
】

治疗高血 压常用药物，
安全、
有效、
廉价，
一般无水钠潴留，
合用利尿药可增 效。

可用于各型高血压，高肾素活性、高血流动力学的青年高血压患者更为适宜。

【
不良反应、注意事项
】

（
1
）
长期服用后骤然停药，可加重冠心病症状
,
并使血压反跳性升高超过治疗
前水平， 停药前需逐渐减量；

（
2
）

糖脂代谢异常时一般不首选
β
受体阻滞药；

（
3
）

禁用于严重左心室功能不全、
窦性心动过缓、房室传导阻滞、
支气管哮喘。

2
、
α
受体阻断药

α
受体阻断药阻断儿茶酚胺对 血管
SM
的收缩作用→小动脉舒张→降压

非选择性
α
受体 阻断药
：反射性激活
RAS
系统，长期降压效果差→除控制嗜铬
细胞瘤患者的 高血压危象，不作抗高血压药常规应用

选择性
α
1
受体阻断药

①初期：
↓动脉阻力和静 脉容量→交感神经活性反射性增高→心率、
肾素活性↑

②长期使用：持久的扩血管作用，心排血量、心率、血浆肾素活性可恢复正常


（
α
2
受体阻断作用弱，避免负反馈减弱促神经递质释放作用）

哌唑嗪
、特拉唑嗪、多沙唑嗪——选择性
α
1
受体阻断药

【
药理作用、机制
】

作用机制：
选择性阻断血管平滑肌
α
1
受体

→舒张小动脉、小静脉，对立位和卧
位血压均有降低作用

作用特点：

a.

心脏：不引起心率加快、不影响心输出量

b.

肾：对肾血流量、肾小球滤过率无明显影响

c.

影响脂代谢：长 期治疗可降低血浆
TG
、
TC
、
LDL-C
，升高
HDL-C
d.

不影响肾素分泌

【
临床应用
】

（
1
）
哌唑嗪
： 轻中度高血压及伴有肾功能不全的高血压患者，尤适于高血压合
并前列腺肥大的老年患者（阻断膀胱颈、 前列腺包膜和腺体、尿道的
α
1
受体）
。

①
< br>首剂现象
：哌唑嗪首次给药可致严重的体位性低血压、晕厥、心悸等，称
~
。< br>
原因：
可能是阻断交感神经缩血管效应，
扩张容量血管，
回心血量减 少所致。

首剂减半、睡前服用可避免。

②

长期应用可致水钠潴留。

（
2
）
特拉唑嗪
：阻断 作用较弱，生物利用度高（
90%
）

3
、
α
、
β
受体阻断药

拉贝洛尔
：阻断
α
1
、
β
受体，降低外周血管阻力而降压。
降压作用温和，
对心排血量与心率影响较小，
适用于各型高血压，
静脉注射可治< br>疗高血压危象。

卡维地洛
：选择性阻断
α
1
受体、 非选择性阻断
β
受体，降低外周阻力，舒张冠
状动脉、
肾血管，
有抗 氧化
&
钙拮抗作用，
可降低空腹血糖，
升高胰岛素敏感性。

a.

治疗舒张期血压升高为主的轻中度高血压
or
伴有肾功能不全 、糖尿病的高
血压及充血性心力衰竭。

b.

首过消除明显；严重肝功能损伤患者不宜使用。


三、钙通道阻滞药——
C
机制：
选择性阻断电压门控性
Ca
2+
通道

→抑制细胞外
Ca
2+
内流→松弛血管平滑肌

→

外周血管阻力↓

→

血压↓

选择性：
二氢吡啶类（
硝苯地平
）→心脏作用最强


苯烷胺类（
维拉帕米
）→血管作用较强


苯硫氮卓类（
地尔硫卓
）→二者之间

作用特点：

a.

降压同时不降低心、脑、肾等重要器官血流量

b.

降低血液粘滞度

c.

可逆转心肌肥厚和血管肥厚，改善心功能，增加血管顺应性

d.

保护缺血心肌

e.

抗动脉硬化

硝苯地平

【
药理作用
】

①

对各型高血压均有降压作用，降压作用快而强，对正常血压者影响不明显。

②

降压时反射性引起心率加快，心排血量增加，血浆肾素活性增高，合用
β
受
体阻断药可避免；

③

对糖脂代谢无不良影响。

【
临床
】

轻、中、重 度高血压，尤适用于低肾素性高血压，可单用
or
与利尿药、
β
受体
阻断药、血管紧张素
I
转化酶抑制药合用。

【
不良、注意
】

（
1
）头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等

（
2
）可引起交感神经反射性兴奋，对伴有缺血性心脏病的患者慎用。


四、肾素
-
血管紧张素系统（
RAS
）抑制药


血管紧张素Ⅱ
（
Ang
Ⅱ
）作用：

（
1
）对血管

①

激活
AT
1
受体，收缩血管

②

外周交感神经张力增高

③

血管平滑肌增生和血管构型重建

（
2
）对心脏

①

促进
NA
释放，正性肌力，正性频率

②

收缩冠状动脉，促进内皮素分泌

③

心脏构型重建（促进成纤维细胞增生和心肌细胞肥大）

（
3
）对肾脏

①

收缩肾血管平滑肌
&
增加肾交感神经张力，降低肾血流量，减少
Na
+
排泄；

②

促进醛固酮合成与分泌，增加水钠潴留；

③

高浓度可抑制远曲小管
Na
+
转运，降低
Na
+
排泄
1
、血管紧张素转化酶抑制药（
ACE
抑制药
，
A CEI
）——
A

能有效地降低血压，对心功能不全及缺血性心脏病等也有效。

分类：
（1
）含有巯基（
-SH
）
：
卡托普利
、阿拉普利

（
2
）含有羧基（
-COOH
）
：伊那普利、赖诺普利

（
3
）含有次磷酸基（
-POOR
）
：福辛普利

【
药理作用、机制
】

降压作用较强，
肾性
&原发性高血压均有效，
可治疗低
/
正常
/
高肾素活性高血压。< br>
治疗老年性高血压、
高血压合并脑病或外周血管痉挛性疾病、
高血压合并肾衰 竭，
有其他抗高血压药没有的优点。

特点
：

①

降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响；

②

可预防和逆转心肌与血管构型重建；

③

增加肾血流量，保护肾脏；

④

改善胰岛素抵抗，预防和逆转肾小球基底膜糖化，不引起电解质紊乱和脂质
代谢改变。

机制：
通过抑制
ACE
，降低循环系统与血管组织
RAS
活 性，减少
AngII
的生成和
升高缓激肽水平而发挥作用。

（
1
）

降低外周血管阻力

①

抑制血浆
&
组织中的
ACE
，减少
AngII
的生成；< br>
②

减少
NA
释放，
抑制中枢
RAS，
↓中枢交感神经活性，
使外周交感神经活性↓。

（
2
）

产生舒血管效应


减慢缓激 肽降解，升高缓激肽水平，促进
NO
、前列腺素、
CGRP
生成。

（
3
）

抑制心肌和血管组织
ACE
活性，改善心脏舒缩功能，改善动脉顺应性

（
4
）

减轻水钠潴留

减少肾组织
AngII
，减少醛固酮分泌。

（
5
）

改善血管内皮功能

【
临床应用
】

适用于各型高血压，对肾性及原发性高血压均有效。

（
1
）单用可 控制轻、中度高血压，合用利尿药及
β
受体阻断药治疗重度
~
；
< br>（
2
）能逆转高血压左室心肌肥厚
,
抑制血管平滑肌肥大、增生、重构 ；

（
3
）尤适用伴有慢性心功能不全、缺血性心脏病、糖尿病肾病的高血压 患者。

【
不良、注意
】

（
1
）高血钾、肾功能损伤、咳嗽、血管神经性水肿等；

（
2
）
RAS
高度激活患者可能出现“首剂现象”而致低血压（小剂量开始使用）；

（
3
）皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉异常或缺失

（
4
）妊娠中后期长期使用可引起胎儿畸形或死胎（孕妇禁用）

2
、
血管紧张素Ⅱ
（
AngⅡ
）受体阻断药

AngⅡ受体亚型：
AT1
、
AT2
、
AT3
、< br>AT4
?

AT1
受体主要分布在心脏、血管和肾脏；

?

AT2
受体主要分布在肾上腺髓质和脑。

氯沙坦
、
纈沙坦
、替米沙坦

【
药理作用
】

（
1
）

选择性 地阻断
AT1
受体，抑制
AngⅡ的缩血管作用及交感神经活性，导致
血压降 低；反馈性增加肾素活性，使
AngⅡ浓度升高

（
2
）

抑制心血管重构

（
3
）

对肾功能有保护作用

【
临床
】

适用于不同年龄 的高血压患者，
对伴有糖尿病、
肾病和慢性心功能不全患者有良
好疗效。


第三节

其他抗高血压药

一、中枢降压药

可乐定

【
药理作用、机制
】

①

抑制交感神经活性→减少心排血量、降低外周阻力→降压

②

对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，
可抑制肾素分泌
（与降压作用无关）

③

减弱交感反射，但不完全抑制→较少引起直立性低血压

④中枢镇静作用，抑制胃肠道分泌和运动

【
临床
】
适用于中度高血压，适用于肾性高血压（不影响肾血流量
&
肾小球滤过率）
or< br>兼
患消化性溃疡（抑制胃肠道分泌和运动）的高血压患者


二、血管扩张药

分类

作用机制

代表药

临床应用

血管舒张药



松弛血管平滑肌

促进血管内皮
NO
生成

肼曲嗪（肼苯哒嗪）

中、重度高血压，

自身免疫反应

增加细胞内
cGMP
水平
&
血管

硝普钠

平滑肌超极化，降低细胞内
（避光）

钙水平

钾通道开放药

K
ATP
开放，阻止外钙内流，
米诺地尔，

NCX,
促进内钙外流

克罗卡林，

吡那地尔

危象，伴心衰；

过量致精神病
&
甲状腺
功能低下；

难治性高血压

不良：

水钠潴留、心悸、多毛
症

肼屈嗪

【
药理作用、机制
】

①

直接松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力→降压

②

对静脉作用较弱，一般不引起直立性低血压

③

反射性兴奋交感神经，增高血浆肾素活性

a.
反射性兴奋交感神经

→

增加心肌耗氧量，

b.
扩张冠状动脉→血液
“窃流”现象
（血液从缺血区流向非缺血区）
，

a+b
→

严重冠状动脉不全
or
心脏储备能力差者易诱发心绞痛

【
临床
】

适用于中、重度高血压，常与其他降压药合用；老年人、伴有冠心病患者慎用。

【
不良
】

①

头痛、眩晕、恶心、颜面潮红、低血压、心悸

②

长期大剂量应用可致全身性红斑狼疮样综合征，停药可恢复

第四节

抗高血压药物的合理应用

高血压病因未明，不能根治，需要终生治疗。

治疗目标
是：

①

降血压

②

改善靶器官的功能和形态，降低并发症的发生率和病死率

1
、根据高血压的程度选用药物

①

轻、中度高血压开始采用单药治疗；

②

五大一线降压药：
利尿药、
β
受体阻断药、
ACE
抑制药、
AT
1
受体阻断药、钙
通道阻滞药

③

长效抗高血压药优于短效制剂（降压持续、平稳并有可能保护靶器官）
；

④

单药效果不好可采用二联用药（如利尿药→利尿药
+
其他一线药 物）
，仍无效
则三联用药（二联用药
+
中枢降压药
or
血管 扩张药）

2
、根据病情特点

①

高血压合并心功能不全：不宜用
β
受体阻断药
；

②

合并肾功能不良：宜用
ACE
抑制药
、
钙通道阻滞药

③

合并窦性心动过速，年龄
50
岁以下：宜用
β
受体阻断药
；

④

合并消化性溃疡：宜用
可乐定
；

⑤

伴潜在性糖 尿病
or
痛风：
宜用
ACE
抑制药
、
AT
1
受体阻断药
、
α
1
受体阻断药
、
钙通道阻滞药< br>，不宜用
噻嗪类利尿药
；

⑥

高血压危象及脑病：静脉给药迅速降压，
硝普钠、二氮嗪、呋塞米

⑦

老年高血压：一线抗高血压药均可，避免使用引起体位性低血压（
大剂量 利
尿药
、
α
1
受体阻断药
）和影响认知能力（
可乐 定
）的药物

⑧

舒张期高血压：
卡维地洛

3
、抗高血压药物的联合应用

4
、平稳降压，避免降压过快、过剧

5
、个体化治疗




第
21
章

抗慢性充血性心力衰竭药

慢性充血性心力衰竭
（
CHF
）
：
多种病因所致的各类心脏疾病的终末阶段，
既是一
种超负荷心脏病，也是心 功能异常状态下的病理生理反应。

心肌收缩力减弱→心排血量不能满足机体代谢的需要→器官 、
组织血液灌流不足，
肺循环和（或）体循环淤血

第一节
CHF
的病理生理学及治疗药物的分类

一、
CHF
时心肌功能和结构变化

（一）功能变化

1.
收缩功能障碍：心肌收缩力减弱伴有收缩成分减少；心肌细胞能量利用障碍

2.
舒张功能障碍：心室异常充盈，顺应性降低

3.
血流动力学参数的变化：心排血量、射血分数、心脏指数均降低

（二）结构变化

1.
心肌细胞的变化：凋亡、坏死→心肌细胞数量减少

2.
心肌细胞外基质的变化

3.
心肌肥厚与心室重构：早、中期出现心肌肥厚，晚期心肌组织纤维化

二、
CHF
时神经内分泌变化

1.
交感神经系统的激活

2.
肾素
-
血管紧张素
-
醛固酮系统的激活
3.
精氨酸升压素、内皮素、肿瘤坏死因子、利钠肽类、前列环素、肾上腺髓质
&
肾上腺紧张素增多

4.
内皮细胞松弛因子（
NO
）
&降钙素基因相关肽减少

三、治疗
CHF
药物的分类

1.
肾素
-
血管紧张素
-
醛固酮系统（
RAAS
） 抑制药

①

血管紧张素
I
转化酶抑制药：
卡托普利
等

②

血管紧张素
II
受体阻断药：
氯沙坦
等

③

醛固酮受体阻断药：
螺内酯

2.
利尿药
:
氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯

3.
β
受体阻断药：
美托洛尔、卡维地洛

4.
强心苷类：
地高辛

5.
其他治疗
CHF
的药物

①

血管扩张药：
硝普钠
、硝酸异山梨酯

②

非苷类正性肌力药：米力农

③

钙通道阻滞药：
氨氯地平

第二节

肾素
-
血管紧张素醛固酮系统（
RAAS)
抑制药

一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（
ACEI
类）——普利类

代表药：
卡托普利
、依那普利、福辛普利、赖诺普利

【
作用机制
】

1.

抑制
ACE
的活性

①

抑制循环及局部组织中< br>Ang
Ⅰ向
Ang
Ⅱ转化→血液及组织中
AngⅡ量降低；

②

减少
Ang
Ⅱ引起的醛固酮释放→减轻水钠潴留；

③

减少缓激肽降解→血中缓激肽含量增高，产生
NO
拮抗
Ang
Ⅱ的收血管作用。

2.

对血流动力学的影响
——与其他血管扩张药不同，久用仍有效

①

降低全身血管阻力，增加心排出量，改善舒张功能；

②

扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心律失常的发生；

③

降低肾血管阻力，增加尿量，缓解
CHF
症状。

3.

抑制心肌肥厚及血管重构

长期应用可有效阻止和逆转心室重构、
心肌肥厚和 心肌纤维化，
也可提高血管顺
应性。

4.

抑制交感神经活性

Ang
Ⅱ可提高交感神经兴奋性，
ACEI类药物降低
Ang
Ⅱ量→抑制交感活性

5.

保护血管内皮细胞
：抗氧自由基损伤，改善血管的舒张功能。


【
临床应用
】

ACEI
是治疗
CHF
的基础药物；

治疗和预防急性心肌梗死或有显著左室功能异常的
CHF
最好的策略。

常与利尿药、地高辛合用。

【
不良反应
】

ACEI
类能引起干咳、血管神经性水肿

二、血管紧张素Ⅱ受体（
AT
1
）阻断药

氯沙坦
、
缬沙坦
、依普沙坦、替米沙坦

【
作用机制
】

①

直接阻断
AngⅡ与其受体
（
AT
1
）
结合，
对
ACE
途径及非
ACE
途径产生的
AngII
均有拮抗作用，
能预防及逆 转心血管重构，
降低
CHF
患者再住院率和病死率；

②

对缓激肽途径无影响，不引起干咳、血管神经性水肿；

③

长期应用对心率无明显影响，不产生耐受性

【
临床应用
】

?

不宜作为治疗
CHF
的常规用药，可作为
ACEI无效或不耐受的替补药

?

适用于血浆肾素活性高、
AngI I
增多所致的心肌肥厚及纤维化的
CHF
。

三、醛固酮受体阻断药

螺内酯、依普利酮

醛固酮“逃逸”现象：
长期使用
ACEI
类药及
AT
1
受体阻断药，患者常出现醛 固
酮“逃逸”现象，即血中醛固酮浓度反有增高，会使
CHF
恶化。

【
作用机制
】

醛固酮浓度过高可促进
CHF
恶化：

1.

引起心肌间质
ECM
纤维化；

2.

增加血管平滑肌细胞内
Ca
2+
浓度，增加外周阻力，升高血压；

3.

引起血管内皮细胞功能不良，有致血栓作用；

4.

内源性醛固酮激活脑组织盐皮质激素受体（
MRs
）
，引起中枢性高血压；< br>
5.

引起致炎效应。

【
临床应用
】

螺内酯
：非选择性醛固酮受体阻断药，有与性激素相关的副作用

依普利酮< br>：
对醛固酮受体有高度选择性，
避免了与性激素相关的副作用，
是治疗
CHF
安全有效的药物。

第三节

利尿药

【
治疗
CHF
作用机制
】

CHF
时，< br>血管壁内
Na
+
含量增加，
通过
Na
+
-C a
2+
交换

→

血管平滑肌内
Ca
2+
增加

→
促进血管收缩，并增加血管壁对升压物质的反应性。

利尿药作用：

（
1
）

利尿作用

①

排
Na
+
，减少血管壁
Ca
2+含量，减轻外周阻力

②

减少体液量，消除或缓解肺水肿及外周水肿

（
2
）干预神经内分泌作用

【
临床应用
】

①

对
CHF
有容量负荷征象如水肿或有明显充血和淤血者尤为适用。

②

必须与
ACE
抑制药合用，
ACEI
可抑制利 尿药引起的神经内分泌激活，
利尿药
可加强
ACEI
缓解
CHF症状的作用。

不良反应
：
易引起电解质平衡紊乱；
长期大量应 用可导致糖代谢紊乱、
高脂血症。

推荐用法
：小剂量给药，同时合用小剂量 地高辛、
ACE
抑制药及
β
受体阻断药。

治疗
CHF
的利尿药分类：

1.
中效利尿药：噻嗪类及其类似利尿药——
氢氯噻嗪

2.
高效利尿药：
呋塞米

3.
低效利尿药：
螺内酯


降低心脏前、后负荷

第四节

β
受体阻断药

β
受体阻断药治疗
CHF
由禁忌到提倡使用——
CHF
治疗的重要进展

β
受体阻断药虽然具有负性肌力效应，
但交感神经系统长期激活对心脏的有害效
应远超其短期的激 活效应。

【
作用机制
】

一、
CHF
时与交感神经系统相关的病理改变：

①
交感神经活性明显增高、
RAAS
被激活，可导致心肌细胞内
Ca
2+< br>超载而致心肌
受损；

②

使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；

③

可致触发活动、心肌自律性增高和折返激动而诱发心律失常；

④

心肌表面的
β
受体下调，
β
受体对正性肌力药物的反应减弱。