自身免疫性肝炎的诊断、治疗与展望

2021年2月28日发(作者：如何才能怀孕)
1102009

自身免疫性肝炎的诊断、治疗与展望

刘红虹

福军亮

罗生强

张政

付宝云

刘振文

张佳斌

王福生
< br>摘要：自身免疫性肝炎发病率为
170/100
万，病情可从急性肝炎逐渐向慢性
肝炎、肝硬化演变。
AIH
的病因不明，与环境、遗传两方面的因素相关。大部分
A IH
患者对免疫抑制剂治疗效果好，但相当一部分
AIH
患者以急性肝炎起病，一部分无症状或伴随其他自身免疫性疾病而常常被误诊、
漏诊，
丧失早期治疗的最
佳 时机。部分患者对免疫抑制剂治疗应答差，终末期
AIH
患者需行肝移植治疗，
但肝移 植后
1
年复发率达
7%-10%
，
5
年再发率达
6 5%-70%
，故应该探求更加安全
有效的治疗药物及生物治疗新方法。

关键词：自身免疫性肝炎，诊断，治疗

自身免疫性肝炎（
autoimmune hepatitis,AIH
）是一种累及 肝实质的慢性特
发性炎症性疾病
,
呈世界范围内发病
,
发病率为170/100
万，
可见于任何年龄的人
群
,
但女性易患（男： 女比例为
1
：
3.6
）
，病情可从急性肝炎逐渐向慢性肝炎、
肝硬化演变，
罕见肝癌发生。
AIH
的病因不明，
与环境、
遗传两 方面的因素相关，
在遗传因素中占主要地位的是
HLA
基因变异
（
D R3
和
DR4
）
，
免疫耐受缺陷和免疫
平衡紊乱。典型临床 表现为高
r-
球蛋白血症、波动性黄疸、循环中存在自身抗
体等，
部分患者仅 出现乏力、
厌食、
体重减轻等非特异性临床症状。
肝组织学表
现为中度到重度 界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区
-
汇管区桥接坏死，
不伴有胆管病变。近年来随着对
AIH
研究的进一步深入，
国内报道的
AIH
的发 病
率呈逐年上升的趋势，约占慢性肝炎的
15%-20%
。
17%
的
AIH
患者
5
年内发展为
肝硬化，
一旦桥接坏死或多小叶坏 死形成，
发展为肝硬化的患者比例增加到
82%
。
30%
的成年AIH
患者，
50%
的儿童
AIH
患者确诊时就已经存在肝硬化 。大约
15%
的
AIH
患者发展为慢性肝衰竭，需要在
18
岁之前行肝移植。大部分
AIH
患者对免
疫抑制剂治疗效果好，
然而由于相当 一部分患者以急性肝炎起病，
一部分无症状
或伴随其他自身免疫性疾病
（如系统性红斑 狼疮、
干燥综合症、
甲状腺炎、
类风
湿性关节炎等）
，本病常常被误 诊、漏诊而丧失早期治疗的最佳时机。若能及时
正确的诊断，
并给予规范化的治疗
,< br>将有效阻止或延缓病情进展
,
改善预后。
因此
应重视
AIH< br>的早期诊断与治疗。

一、
AIH
的诊断

1.1 AIH
的诊断历史

1950
年被定义为
Walden
s trom
的高丙型球蛋白慢性肝炎，青年妇女的慢性
肝炎（
1956
年），狼疮样肝炎（
1959
年）
，浆细胞样肝炎（
1996
年）< br>，
1994
年国
际
消
化
病
大
会正
式
定
义
为
自
身
免
疫
性肝
炎
。
1999
年
国
际
AIH
小组

(intemationalautoimmunehepatitis
g roup
，
IAIHG)
对诊断进一步规范，制定了
传统的评分系统（表1
）
，以更好的指导科研和临床工作。
2002
年，美国肝病研
究协会（
AASLD
）
修订了标准，但仅仅是形式上改变，内容无变化
。2008 IAIHG
推出了
AIH
简化的评分系统，
此方法简便可行，
主要用于临床工作，
对伴有免疫
学改变的
AIH
患者特异性高，对自 身抗体阴性的患者容易漏诊。

1.2 AIH
的诊断

1992< br>年，国际专家组会议就制定了
AIH
诊断标准。
1999
年国际自身免 疫性
肝炎工作组对
AIH
诊断的描述性标准和诊断评分系统进行了修订。
20 10
年
AASLD
的指南推荐如下：

1.2.1 AIH
描述性诊断标准
[1]

明确诊断
:
肝组织学：中度 或重度的界板炎症，伴或不伴小叶性肝炎，中央
汇管区桥接坏死，同时不伴有胆管病变、肉芽肿或提示其 他病因的主要变
;
血清
生化学
:
转氨酶异常，
尤其在
ALP
轻微升高时，
血清
al
一抗胰蛋白酶、
铜蓝蛋白
正 常
;
血清免疫学方面：球蛋白、
r
一球蛋白或
IgG
大于正 常上限的
1.5
倍；血
清
自
身
抗
体
：ANA
或
SMA
或
抗
肝
肾
微
粒
体
抗
体
(liver
一
kidneymicrosomesant ibody
，
LKM
一
r)
滴度大于
l
：
80
，较低滴度也许在儿童患
者中有意义
;
病毒标志物：
HAV、
HBV
、
HCV
现症感染的标志物阴性；与其他病因
相关的因 素：每日饮酒量
<25g/L
、近期未使用肝毒药物。

可能诊断
:
肝组织学同上；血清生化学与确诊诊断的描述性诊断相同，但是
包括血清铜及铜兰蛋白异常的患 者，其条件是
Wilson
病通过其他检查排除；血
清免疫学：任何程度的球蛋白、< br>Y
一球蛋白或免疫球蛋白升高；血清自身抗体：
ANA
或
SMA
或抗
LKM
一
1
滴度大于
1:40
（成人）
或其 他自身抗体阳性
;
病毒标志
物：
与确诊诊断的描述相同；
与其他病 因相关的因素：
每日饮酒
<50g/L
，
近期未
使用肝毒性药物。每 日饮酒＞
50g/L
，或近期使用过潜在肝毒性药物的患者，若
戒酒后或停用肝损害药 物后，仍有持续性肝损害时，仍需考虑
AIH
。

1.2.2 AIH
诊断的临床评分标准（表
1
）

对于临床、
实验室、
血清学或组织学表现较少或不典型的病例诊断困难，
需
要应用诊断评分系统评估。
表
1
：传统的
AIH
评分系统


类别

指标

计分


性别：

女性
+2

男性
0
ALP/ALT >3.0 2
1.5-3.0

0
<1.5 +2
总球蛋白，
r-
球蛋白，
>2.0 +3
IgG
高于正常上限

的倍数
1.5-2.0 +2
1.0-1.5

+1
<1.0 0
成人
ANA,SMA,orLMK1 >1
：
80 +3
1
：
80 +2
1
：
40 +1
<1
：
40 0
AMA
阳性
-4

阴性
0

肝炎病毒标记物

阴性
+3

阳性
-3
肝损药物史

有
-4

无
+1
酒精摄入量
<25g/L +2
>60g/L -2
HLA DR3
或
DR4
阳性
+1
其他自身免疫性疾病

有
+2
其他特异性自身抗体

阳性
+2
对治疗应答

完全
+2

复发
-3
组织学特征
:
界面性肝炎
+3
淋巴、浆细胞浸润
+l
细胞玫瑰花结改变
+l
无上述三种病理改变
-5
胆管改变如肉芽肿形成
-3
其他征象
-3 治疗前评分
>15
明确诊断，
10
一
17
可能诊断;
治疗后评分
>17
明确诊断，
12
一
17
可 能诊断。

二、
AIH
的治疗

研究发现，未治疗的
AIH
患者
5
年、
10
年的 生存率分别为
50%
、
10%
，不
论有无典型的临床症状，
治疗都必须早期给予。
但部分患者停药后病情复发或对
治疗无应答。
如何选择合适的治 疗药物、
准确把握治疗时机、
个体化调整药物用
量、确立明确的治疗终点，就成为自身 免疫性肝炎治疗的热点、难点。

2.1
治疗指征

根据
2 002
年美国肝病学会发布的临床指南
〔
3
〕
。
AIH治疗的绝对指征为：
1
）
血清的
AST
≥
5ULN，同时
r-
球蛋白≥
2ULN
；
2
）持续的血清
AST
≥
10ULN
；
3
）组
织学表现为桥接样坏死或多 腺泡坏死。
相对治疗指征：
不同程度临床表现、
血清
生化学异常（转氨酶或球 蛋白水平升高）及肝组织炎症坏死（界面炎）
，但未达
到绝对治疗指征者。

2.2
药物治疗现状及治疗转归

2.2.1
治疗药物

免疫抑制剂是目前首选治疗
AIH
的药物，最常见的免疫抑制剂为糖皮质激
素 ，泼尼松
/
泼尼松龙治疗是自身免疫性肝炎的一种有效的治疗
[4-6]
，主 要作用机
制为抑制细胞因子和粘附分子的产生而抑制淋巴细胞活性。
可单独应用或联合硫
唑嘌呤联合应用。
80%
的
AIH
患者治疗
3
年内可获得 临床、实验室、组织学的缓
解
[7]
，
10
年和
20
年预期生存期延长超过
80%
[8-10]
。
79%
的患者肝脏纤 维化程度减
轻或肝纤维化进程被阻止
[11]
，低于
5%
的
AIH
患者最终发展为静脉曲张、肝衰竭
等终末期肝病需进行肝移植
[12
，
13]
[2]
。
但是
13%
的患者发生与治疗药物相关的严 重的
不良反应
[14
，
15]
，
9%
的患者治疗失 败
[17]
，
13%
的患者无完全应答
[17]
，
50%-86%
患者停
药后复发
[18-20]
。目前正努力通过优化治疗方 案提高临床疗效。

当标准化的治疗失败或产生药物耐受，可尝试采用替代性的治疗药物，包< br>括新型的免疫抑制剂，如环孢霉素
-A(3-5mg/kg.d
-1
)
、他克莫司（
3mg
，
bid
）
、霉
酚酸酯
（1g
，
bid
）
、
FK-506
、
环磷酰胺及 第二代糖皮质激素
-
布地奈德
（
3mg
，
tid
）
。
但这些药物目前仅仅限于小样本的临床报道，
长期安全性和有效性需要进一步验证。

2.2
治疗转归
[20]

治疗转归分四种：病情缓解、病情复发、治疗无效、持续应答。

病情缓解
:
包括组织学在内的所有炎症参数恢复正常。
65%-70%
在治疗
24
周后病情缓解，这些患者可以采用硫唑嘌呤（
2mg/d
）维持治疗以减少泼尼松的
副作用，但观察发现仍有关节痛（
53%
）
、肌肉痛（
14%
）、白细胞减少（
57%
）和
骨髓抑制（
6%
）发生。

病情复发：在治疗过程中或免疫抑制剂减至最小剂量维持治疗过程中转氨
酶升高及临床症状再次 出现。
50%
的患者在治疗结束
6
个月内复发，
80%
患者 在停
药后
3
年复发。

治疗失败：
在治疗过程中临床症状加 重，
血清生化学及肝组织学参数恶化。
大约
10%
的患者对治疗无应答，对于这些患者首先要再次除外其他原因导致的慢
性肝炎。此类患者可尝试性的选用替代药物治疗，若 病情严重者最好行肝移植。

持续应答：停药后肝功及肝组织学指标维持正常。大约
2 1%
的初治患者和
28%
停药后复发再次治疗的患者能获得持续应答。

三、治疗方案

3.1
初始标准治疗方案

单独应用口服泼 尼松（或等剂量泼尼松龙）
：第
1
周剂量为
60mg/d
，第
2
周为
40mg/d
，第
3
、
4
周均为
30mg/d
。第
5
周到病情缓解治疗终点采用
20mg/d
的剂量 维持。联合硫唑嘌呤：硫唑嘌呤
50mg/d
，口服，泼尼松剂量为单独应用
时的一半
,
即：
第
1
周剂量为
30mg/d
，
第< br>2
周为
20mg/d
，
第
3
、
4
周 均为
15mg/d
。

白细胞减少、孕妇、恶性肿瘤、硫唑嘌呤甲基转移酶缺 乏的患者适合单独
应用泼尼松治疗。老年人、孕妇、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不
稳定、高血压、精神病患者适合联合硫唑嘌呤治疗以最大限度减少泼尼松用量，
减少激素的副作用。< br>
3.1.1
急性重度
AIH
的治疗

自身免疫性肝 炎可以表现为急性重度肝脏炎症
,
或原无痛性慢性疾病自发
性加重而表现为急性炎症发 作。
如果这种倾向不能被早期发现和认识，
则会导致
临床漏诊。
此外肝组织学 表现为中央小叶三带的坏死也见于急性的病毒或毒素损
伤，因此临床上应该系统的排除病毒、药物、毒素 和代谢失衡引起的肝脏损伤。
伴随疾病进展，
中央三带的损伤可以进展为典型的界面炎，
故不要因非典型的肝
组织学表现
（中央小叶三带肝细胞坏死）
或缺乏典型的实验室指 征
（自身抗体阳
性或高水平的免疫球蛋白）而导致误诊误治。

根据治疗时机介入的不同，糖皮质激素治疗以急性重度炎症为表现的
AIH
[20]