药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗

2021年2月28日发(作者：荨麻疹吃什么)
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗


肝脏是大多数药物在体内进 行代谢转化的场所，
因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。
以前
认为药物性肝损害 的发病率大约为每
10
万用药者中有
l
～
lO
人发病。但法 国学者
Sgro
等经对
81 301
人研究三年认为，每
1O
万用药者中大约有
11
～
15
人发病。


1
药物性肝损伤的发病机制

根据
Zimmerman
对机制的分析， 药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，
也可因用药者的特异
体质导致。
前者有剂量依 赖性的，
在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；
而后者则与遗
传素质密切相关 ，通常是无法预测的。

1
．
1
固有毒性

药物 固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造
成。
直接毒性作用是指 药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构
而影响其功能；
间接毒 性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代
谢途径和功能，造成对肝脏的损 害。

1
．
1
．
1
直接毒性作用
某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变
性或其他结构损伤，直接破坏 细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，
最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性 。

1
．
1
．
2
间接毒性作用

某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合
改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，
这与直接毒性作用恰恰相反。
换句
话说，直接毒 性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。

药物固有毒性引起肝损害的特点：

1
、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；

2
、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；

3
、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。


1
．
2
特异体质

有些药物造成的肝损害是难以预计的， 它是由特异的个体敏感性造成的，而非
药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机 制有关。

1
．
2
．
1
免疫因素
有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是
对药物的过敏反应。这种 肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；
多伴随发热、
皮疹
和血液中嗜酸性 细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；
而且具有过敏的组织学改变，
可见嗜
酸性细 胞在汇管区或肝小叶内浸润，
有些用药者可出现肉芽肿性炎症。
研究发现，
有些药物的 代
谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，
引起免疫反应。
近来有些学者推测，
免疫反应能
与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关

。

1
．
2
．
2
代谢因素

多种迹象表明免 疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临
床表现，
这说明有可能存在另一种特 异体质的肝损害机制，
即一种代谢机制。
目前推测其与参与
药物生物转化的酶系异常有 关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，
还有可能是代谢产物失活障碍所造成 的。
这种肝损害的潜伏期通常变化较大，
而且再次给药后发
生肝损害需数天甚至数周。

特异体质者药物性肝损害特点：

1
不可预测性

;
2
仅发生在某些人或人群
(
特异体质

) ,
或有家族集聚现象
;
3
与用药剂量和疗程无关

;
4
在实验动物模型上常无法复制

;
5
具有免疫异常的指征

;
6
可有肝外组织器官损害的表现。


2
药物性肝损伤的诊断

药物性肝损害在多数情况下发病较为隐蔽，
且常与原发 疾病相重叠，
轻者及发病初期症状和体征
缺乏特异性，
故难以明确诊断。
为此 ，
许多学者进行了多方面的研究，
达成了一定的共识。
在此，
向大家推荐两个 较为系统全面的诊断方案，供大家参考，便于临床应用。

2
．
1
l990
年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：
“
肝损伤
”
是在缺乏组织学
检查依据的情况下，
ALT
或结合胆红素升高达正常上限< br>2
倍以上
(ALT≥2N)
，或
AST
、
AP
和总胆
红素
(TBil)
联合升高，
且其中之一升高达正常上限
2
倍以上；
若单纯
AST
、
AP
或
TBil≥2N< br>或
ALT
、
AST
、
AP
和
TB
升 高介于
N
～
2N
，则称为
“
肝脏化验检查异常
”< br>，不宜称为
“
肝损伤
”
。

将
ALT
及
ALP
均以正常上限的倍数表示，
若其比值
R(ALT
／
ALP)≥5
或
ALT≥2N
，
则诊为
“
肝细胞
性肝损伤
”
；
若
ALP≥2N
或
R≤2
，
则诊为
“
胆汁淤积性肝损伤
”
；
若
ALT≥2N
，
ALP
升高，
且
2，
则诊为
“
混 合性肝损伤
”
。

该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：

2
．
1
．
1
药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点 中的其中两点及第四点：
1
．用药后
5
～
90
天出现症状或 发现化验检查异常支持药物性肝损害，
用药后
<5
天或
>90
天出现 症状或发现化
验检查异常，停药后
15
天内出现肝细胞损害，
30
天 内出现淤胆与药物性肝损害相符；
2
．停药
后
8
天内转氨酶超过正常 上限的部分下降
50
％

以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后
3O
天内转氨酶超过正常上限的部分下降
50
％以上，
淤胆型停药后
180
天内转氨酶超过正常上限
的部分下降
50
％

以上 支持药物性肝损害；
3
．排除其它致病因素；
4
．再次用药，转氨酶升高达< br>正常上限两倍以上。

药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准
1+2+3< br>，或前
3
项中有
2
项符合，加上第
4
项，均
可确诊为药物性肝损伤。

1
、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：

一般



5
—
90d
特异质反应




<5d
慢性代谢药物




可
>90d
停药后出现




≤15
天

停药后胆汁淤积



≤30d

2
、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：

ALT 8d
内下降

＞

50%


高度提示

ALT30d
下降

≥50%
提示

ALP/TB
峰值下降
≥50%
（
180d
）

3
、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；

4
、再次用药反应阳性。

2
．
1
．
2
非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：
1
．用药前即出现
症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药
15
天后出现症状或 发现化验
检查异常不支持药物性肝损害；
2
．肝细胞型停药后
30
天 内转氨酶超过正常上限的部分下降不
足
50
％

，淤胆型停药后180
天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足
50
％不支持药物性肝损
害；
3
．存在其它致病因素。

药物性肝损伤排除标准：具备以下第
3
项，且具备
1
、
2
中的任何
1
项，则认为药物与 肝损伤无
相关性，可临床排除药物性肝损伤

1
、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；

2
、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复

3
、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。