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题目
伊曲康唑酯质体的药效学研究
真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢
霉菌等引起的头癣、足癣 、指
(
趾
)
癣及体癣等
;
后者主要由真菌引起的深部组织< br>和内脏器官感染
,
如肺、
胃肠道、
泌尿道等感染
,
严 重者可引起心内膜炎、
脑膜炎
和败血症等。深部真菌感染可分为两大类
:
① 由致病性真菌所致的组织胞浆菌
病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、 孢子丝
菌病等
,
多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌
病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本
相同。深部真菌 感染多为念珠菌
(70%
～
80% )
和隐球菌所传播
,
侵犯内脏器官和
血液系统。
其发病率虽较浅表感染低
,
但危害性大、
死亡率高。
近年来
,
随着广谱
抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、 导管插管、内镜检查的广泛应用
以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展
,
条件致 病性深部真菌感染的发生
率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素
B
、制霉菌素和灰 黄霉素等因疗效差
或毒性大
,
已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌 药物的研究
和开发。故抗真菌药现已成为国内外研制的热点并有了长足的发展
,
尤其唑 类成
为抗真菌药开发研究的热点。
唑类
( azole)
抗真菌药 分为：（
1
）咪唑类
:
包括克霉唑、咪康唑、益康唑、
酮康唑、塞他 康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑
;
（
2
）三唑类
:
氟康 唑、伊曲
康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色
素P450
的亲和力低
,
对肝药物代谢酶影响小
,
与其他药物相互 作用较咪唑类少、
半
衰期长、
药动学特性好、
抗真菌作用强、
毒性低
,
已逐渐取代咪唑类
,
是目前国内
外开发研究的热点。
近
20
年来
,
随着临床上广谱抗生素、
肾上腺皮质激素、
免疫抑制剂、
抗肿瘤
药物的大量应用
,
艾滋病的流行和器官移植术的 开展
,
深部真菌感染的发病率、
死
亡率正在逐年增加。一项研究表明
,1988
～
1989
年
,
念珠菌菌血症发生率较
1976
～
1979
年增加
20
倍
[3]
,
血癌病人真菌感染率达
20 %
～
40 % ,
死亡率大于
70 %
[4]
。艾滋病病人
,
真菌感染发生率
30 %
。
[5]
如何选择高效、低毒、广谱
的抗真菌药物是临床急需解决的问题。
目前,
国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇
14-
α
-2去甲基
化酶抑制剂
(
三唑类抗真菌药
)
和真菌细胞壁抑制剂(
环肽类抗真菌药
)
两大领域。
在三唑类抗真菌药物的研制中
,
主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰
研究
,
合成了数万计的三唑类 新化合物
,
从中筛选出多个广谱、
高效、
低毒的药物
进入临床研究。 其中
,
伏立康唑已被美国
FDA
批准用于临床
,
其他进入临 床和临床
前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。
[1]
以氟康唑和伊 曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真
菌感染的首选药物。
[2]
遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。
该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和 曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、
组织胞浆菌、
芽生菌等致病性真菌具有活性，
抗菌谱比氟 康唑更广，
除毛霉菌外，
目前对其他真菌感染的有效率在
80%
以上，不良反 应低于氟康唑。血浆蛋白结合
率为
99.8%
，主要在肝脏内代谢并对肝脏有损害。常 用剂型有
胶囊剂、口服溶液
和注射液
。
胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。
口服溶液剂具有较高的生物利
用度，
可有效用于深部真菌感染的预防。
静脉注 射液对于不能接受口服药物治疗
并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。
用于治疗深 部真菌感染时主
要是针对曲霉菌或酵母菌感染，
也可用于对氟康唑耐药或两性霉素
B
难治性患者
的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药
10
天左右，达到稳态 目标血药浓度后
改用口服溶液维持血药浓度，以达到安全、有效、经济的治疗效果。此治疗方案
除胃肠不良反应外，
很少发生与伊曲康唑注射液相关的不良事件。
伊曲康唑耐受
性良好 ，最常见的不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒和过敏性皮炎
少见。有关研究结果显示，接受 伊曲康唑注射液治疗的患者多数于
14
天后临床
症状得到改善，
综合疗效半 数以上达到有效，
但真菌清除率较低。
国内外推荐的
治疗肺部真菌感染剂量：
初始剂量为
200mg
，
bid
，
连续使用
2
天；
维持剂量为
200
mg
，
qd
，共
5
天，以后可改为口服溶液剂
200
mg
，
qd
，
疗程为
1
～
3
个月，个
别情况下疗程可延长到
6
个月。
图
1
伊曲康唑结构图
伊曲康唑
( itraconazole)
是
1988
年投放市场的 新一代口服三唑类抗真菌药
,
伊曲康唑是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物
,
属于长侧链三唑类
, 其环戊缩
酮氧次甲基侧链上一般为
4
个芳环其化学结构式如（图
1
）。既可抗真菌
,
又可抗
细菌和某些原虫
,
对念珠菌、曲霉菌、隐 球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。口
服吸收快
,
并有较高的组织亲和力
,< br>特别是肝和皮肤的浓度超过血药浓度
,
半衰期
较长
,17
～< br>24 h
。常规口服剂量
200
～
400 mg/ d
。其抗真菌活性比酮康唑高
5
～
100
倍
[6]
。
易在脑膜聚积
,
但不易透过血脑屏障
,
可用来治疗隐球菌脑膜炎
,
球孢
子菌脑膜炎
,
但并不作为隐球菌脑膜炎首选药。经临床使用证 明
,
伊曲康唑
100
mg/ d
对皮肤真菌病为最适剂量
,
在治疗皮肤癣病中可达
> 80 %
的临床和真菌学
治愈或明显好转。
Ganer
等用伊曲康唑治疗
24
例深部真菌病
,
包括肺型球孢子菌
病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、孢子丝菌病等
,2/
3
病例其他药物治疗失败或复
发
,
而用伊曲康唑治疗后获显著疗效
[7]
。
副作用有轻度 头痛
,
胃肠道症状
,
脱发等
,
总的发生率为
2.8 %
。
伊曲康唑作为亲脂类三唑类抗真菌药
,
其作用机制同氟康唑。 主要是通过抑
制细胞色素
P450
的活性
,
干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成
,
使真菌细胞膜
缺损
,
增加膜通透性
,
从而抑制真菌生长或使真菌死亡。
而三唑类伊曲康唑对人
体细胞色素
P450
亲和力较低
,
对真菌细胞色素
P450
保持高亲和力
[11]
，
因此
毒性较小
,
抗菌活性高
[12]
。
伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱
,
是第一个对曲霉有良好作
用的唑类药
,
它对念珠菌、
隐球菌、曲霉、
组织胞浆菌、
皮炎芽生菌、
球孢子菌、
副球孢子菌、
孢子 丝菌等引起的感染均有良好疗效
,
有效率可达
80%
以上
,
是近
数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合
(9918%
)
;
能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度
;
水性体液中药物浓度很低
;
几乎
不能渗透到脑脊液中
;
在肝脏中被较广泛地代谢
;
排泄到粪便和尿液中
;
片剂
稳态半衰期大约为
64h,
口服液和注射剂的半衰期分别为
37
～
40h
和
35h
[13]
;
与两性霉素
B
对照研究证实
,
两药的有效率相等。
但当曲霉病急性发作时
,
还需
先用两性霉素
B,
然后改用伊曲康唑维持治疗
,
非 急性曲霉病可开始即用伊曲康
唑。
它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药
,
对轻、
中度的组织
胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。
对中性粒 细胞缺乏患者曲霉病的预防
和治疗有效
,
可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维 持治疗。
由于它不易通
过血
2
脑脊屏障
,
因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效
果。
伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低
,
患者易耐受
,
不良反应为厌 食、恶心、
腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有
70%
发生
血清转酶升高
,
但停药后多能恢复。
[14]
近
20
多年来
,
随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植 、皮质激素
及免疫抑制剂的应用、
艾滋病发病率的增加、
各种导管的介入和真菌检测技 术的
提高
,
念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。
北京协和医院报道在四 个不同年
代败血症血培养的结果显示
, 1994
～
1995
年真菌发生率为
811%; 2000
年为
617%
。
20
年
149
例真菌感染的分析显示
,
真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上
已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素
B
的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。
目前即将推出和已上市的新药有
:
多烯类的制霉菌素脂质体、
两性霉素
B
脂
质体剂型
AmB isome
、两性霉素
B
脂质体复合物
A belect
、两性霉素
B
胶样分散
体
Ampho tec
、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊
芬净注射剂。
[14]
伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属及皮肤真菌具有广谱抗真菌
活性
,
它在 角化的组织如毛发及指甲中蓄积
,
广泛用于浅表真菌感染治疗。
伊曲康
唑经口 服吸收并在全身真菌感染常见部位的器官
(
如脾和肺
)
中积蓄
,< br>因此可用
于各种全身真菌感染的治疗和预防
,
需要较高的稳定血药浓度
[9]
。国外开发了
口服溶液剂和静脉注射剂
,
提高了 吸收度和生物利用度
,
使其能更广泛地治疗全
身性真菌感染
。
[10 ]
而关于伊曲康唑脂质体的研究，至今尚未见报道。
脂质体
(Liposome)
是
1965
年由
Bangham
首次发现的
[18]
。
它是一种人工制
备的类脂质小球体
,
由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质
组成。
构成双分子层的类脂其 亲水性的首基部分形成膜的内外表面
,
而亲脂性的
尾端部分处于膜的中间
,
膜壁厚度约为
5
～
7 nm ,
而囊的直径一般在
25
～
500
nm
之间
,
如图
2
所示。
脂质体的这种结构使其能够携带各种亲水的、
疏水的和 两
亲的物质
:
它们被包入脂质体内部水相、
插入类脂双分子层或吸附连结在 脂质体
的表面。
[19]
图
2
脂质体的结构
脂质体的组成成分主要是天然形成的磷酸类脂
,
如磷脂酰胆碱
(PC)
和磷脂
酰乙醇胺
(PE)
或者包括硬脂胺、磷脂酸
(PA
)
、二酰基磷酸
(DCP)
等的胆固醇及
其它两亲性分子的混合物
[20]
。
根据形状和结构的不同
,
脂质体一般可分为多层
脂质体
(MLV )
、小单层脂质体
(SUV )
和大单层脂质体
(LUV ) ,
各种类型脂质体
的性能因结构不同而异
[21]
。
脂质体 形成原理如图
3
所示
,
加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超
声作用下分散为小水滴
.
磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜
,
从而
生成油包水
(W/O)
微乳液
.
将微乳液转移到缓冲水溶液 上后
,
有机溶剂中多余的
磷脂、
胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单 分子膜
,
在离心作用下
,
油相
中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并 被其包围
,
在水相中形成脂质体。
[24]
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