类风湿性关节炎常用药物盘点

2021年2月26日发(作者：中度脂肪肝)
类风湿性关节炎常用药物盘点






治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展类风湿性关
节炎
(rheumatoid a rthritis
，
RA)
是一种全身性自身免疫性疾
病。统计表明，
RA
在全世界均有发病，平均发病率为
1%
，
而我国患病率为
0. 3%
～
0.4%
。
临床上以慢性、
对称性、
周围
性 多关节炎性病变为其主要特征，可表现为受累关节疼痛、
肿胀以及功能下降，好发于中年女性，儿童和老 年人也有发
病。

类风湿关节炎治疗药物有非甾体抗炎药
(NSAIDs)< br>、
慢作用抗
风湿药物
(SAARDs)
、
糖皮质激素、
生物制剂和中药及中药制
剂，国内市场的治疗药物主要为非甾体抗炎药、慢作用抗风
湿药物、
糖皮质激素和中药及中药制剂。
近年来，
中药抗
RA
作用已愈来愈受 到人们的重视，
其在抗
RA
作用的效果显著，
同时具有抗炎镇痛、免疫调节等 作用，避免了西药的毒副作
用，适宜长期服用，显示出了中医药治疗
RA
独特的优势。
【治疗
RA
的化学药】

【非甾体抗炎药
(NSAIDs)
】
NSAIDs
也称作一线抗风湿药。
自阿司匹林于
1898
年首次合成后，
100
多年来已有百余种上
千个品牌非甾体抗炎药上市。
N SAIDs
主要是通过抑制环氧
化酶
(COX)
活性，从而抑制花生四烯酸最 终生成前列环素
(PGI2)
、前列腺素
(PGE1
，
PGE2)< br>和血栓素
A2(TXA2)
，减少
前列腺素、血栓素等炎性介质的合成而具有抗 炎、止痛、消
肿等作用。
20
世纪
90
年代
COX
异构体理论的提出使选择性
COX-2
抑制剂用于
RA
治疗成为现实。
这类药在发挥抗炎镇
痛作用的同时较少干扰
COX-1
在胃肠、
肾和血小板 中的正常
生理功能，因此胃肠不良反应较传统
NSAIDs
明显降低。
NSAIDs
对
COX-1
，
COX-2
选择性不同，将
NSAIDs
分为
4
类
:
①
COX-1
特异性抑 制剂，
如小剂量的阿司匹林
;
②
COX
非
特异性抑制剂，< br>绝大多数传统的
NSAIDs
如布洛芬、
消炎痛、
双氯芬酸等
;
③
COX-2
倾向性抑制剂，如萘丁美酮、美洛昔
康、尼美舒利
;
④
COX-2
抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等，
另有艾瑞昔布，
具 有我国知识产权的一类化合物，
已于
2011
年
5
月获得
S FDA
的批准。

NSAIDs
的严重不良反应可能危及患者生命，如上消化 道出
血、肝肾不良反应等。此外，头痛、认知障碍、过敏反应等
也常使患者终止治疗，很大程度 的限制了
NSAIDs
的使用，
现如今最为常用的治疗
RA
为阿司匹 林、美洛昔康、沙利度
胺、塞来昔布。

【阿司匹林】阿司匹林是历史悠久的解热镇痛 药，已应用百
年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。
阿司匹林主要通过对环 加氧酶
-1(cyclooxygenase-1
，
COX-1
，
P GH2
合成酶
-1)
及环加氧酶
-2(cyclooxygenase-2< br>，
COX-2
，
PGH2
合成酶
-2)
活性中心的丝 氨酸残基进行不可逆的乙酰化
修饰而灭活
COX-1
和
COX-2
， 从而阻断前列腺素
H(PGH)
的生成，减少血栓烷
A2(TXA2)
的生成 ，最终抑制血小板聚
集。
①镇痛作用
:
主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛 觉对
机械性或化学性刺激敏感的物质
(
如缓激肽、组胺
)
的合成，< br>属于外周性镇痛药
;
②抗炎作用
:
通过抑制前列腺素或其他能
引起炎性反应的物质
(
如组胺
)
的合成而起消炎作用，同时抑
制溶酶 体酶的释放及白细胞活力等减轻炎症反应。

【美洛昔康】
美洛昔康对与炎症有关的< br>COX-2
的抑制活性较
对
COX-1
的抑制活性强，因具有好的抗炎 作用和较少表
1
常用治疗类风湿关节炎中药及其中成药的有效成分的胃肠
道、肾脏副作 用，主要用于轻、中度慢性钝痛，如神经痛、
关节痛等，镇痛较强而持久，抗炎症急性渗出作用较吡罗昔
康
(piroxicam)
长，总疗效优于吡罗昔康、双氯芬酸
(diclo fenac)
、吲哚美辛
(indomethacin)
等药物，是控制风湿性
疾病临床症状的主要药物之一。静脉注射治疗急性腰部风湿
病与双氯芬酸肌内注射相比，
止痛 作用较强
;
肌内注射美洛昔
康治疗急性关节疼痛疾病，
疗效优于吡罗昔康;
与吲哚美辛均
能够缓解类风湿关节炎患者的症状和体征，疗效和耐受性相
似。本 品不影响软骨组织的形成或修复过程，而且在每日剂
量很低时即可抑制由佐剂性关节炎引起的骨与软骨损 伤。在
动物炎症模型
(
主要包括角叉菜胶、
白陶土诱发的鼠后爪水肿
模型、植入棉花团的鼠肉芽肿模型、角叉菜胶诱发的胸膜炎
及液体石蜡为佐剂的结核分支杆菌诱发的关节 炎模型
)
，
美洛
昔康都显示了较强的抗炎活性。

【沙利度 胺】
沙利度胺
(Thd)
因致畸作用撤出市场后又被发现
在抗炎及免疫调节方 面具有活性，并被美国
FDA
批准用于
治疗麻风并发症麻风结节性红斑、类风湿性关节 炎等。
Thd
具有抗炎活性，主要与其降低体内肿瘤坏死因子
(TNF-
α< br>)
的
水平有关，一般通过
2
种途径
:
一是增加
TNF-
α
mRNA
的降
解从而下调
TNF-
α
的表达
;
二是抑制
TNF-
α
的重要激活因
子
NF -
κ
B
的产生，从而减少
TNF-
α
的产生。同时，
Thd
还
能激活
T
细胞受体
(TCR)
尤其是
T H1
亚群。
有报道称
Thd
与
甲氨蝶呤合用治疗风湿病效果更好，< br>有效率可达
80%;
与氨羟
二磷酸二钠合用对常规治疗无效的患者有较好疗效。
Adams
等通过对患者体内
IL-1
，
IL-6
，
IL-8
，
TNF-
α
等细胞因子水
平的检测得出结论，
Thd
对风湿病的治疗效果优于皮质激素。

【塞来昔布】
塞来昔布是在我国 上市的第一个特异性
COX-2
抑制剂。国内外进行的多项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验中表明，塞来昔布能改善骨关节炎及类风湿关节炎患者
的
V
AS
、患 者及研究者对疾病总体状态的评价、关节炎指数
等，提示塞来昔布对
RA
的症状和体征 均有显著改善。

塞来昔布的作用机制就是抑制
COX
来阻止花生四烯酸合成
前列腺素而抑制炎症。炎症的初始阶段会诱导
COX-2
生成，
因而导致炎性 前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺
素
E2
可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来 昔布可通过抑制
COX-2
阻止炎性前列腺素类物质的产生，
达到抗炎、
镇痛 及
退热作用。体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的
COX-1
的亲和力极弱，
治疗剂量的塞来昔布不影响由
COX-1
激活的前列腺素类物质的合成，
有很 好的抗炎效果
;
而且不干
扰组织中与
COX-1
相关的正常生理过程 ，
尤其在胃、
肠、
血
小板和肾等组织中。

此外，传统的< br>NSAIDs
如布洛芬、双氯芬酸
;COX2
选择性抑
制剂如萘丁美酮 、尼美舒利、罗非昔布等在临床上常用于治
疗类风湿性关节炎。
NSAIDs
虽常作为 治疗类风湿关节炎的
一线药物，能减轻临床症状和某些体征是由于其抗炎作用，
但不能根治炎症 ，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性
影响。从而不能防止组织损伤、关节破坏和畸形，必须尽早< br>加用
SAARDs
才能有效控制病情。

【慢作用抗风湿药
( SAARD)
】慢作用抗风湿药包括改善病情
抗风湿药
(DMARDs)
和免 疫抑制剂，该类药物可以延缓或阻
止
RA
关节和软骨的损害。是临床
RA治疗的主要措施，一
般少则
2
～
3
个月，多则半年才见效。由于 类风湿性关节炎
(RA)
的骨侵蚀多出现于起病后
2
年内，因此
RA
发病头
2
年
是阻止关节发生不可逆损害的关键时期，并且人们发现
S AARDs
的毒副作用并不像过去想象的那么严重，甚至比某
些非甾体抗炎药
(NSA IDs)
还轻，
而且
SAARDs
的不良反应几
乎都是可逆的，而关节破坏则难以逆转，
因此目前有主张
RA
的治疗应早期使用
SAAR Ds
。
现如今最为常用的为甲氨蝶呤、
来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺等。< br>
【甲氨蝶呤】甲氨蝶呤
(methotrexate
，
MTX)是一种细胞毒药
物，广泛用于抗肿瘤治疗，从
20
世纪
50
年代 开始
MTX
被
试用于治疗类风湿关节炎
(rheumatoidarthri tis
，
RA)
，并取得
良好疗效。至今，虽然有许多新药出现，但
MTX
具有疗效
显著、严重的副作用少、长期应用耐受性好、价格便宜等特
点，目前已 成为治疗
RA
的首选药。

在体外，
MTX
能上调
RA
患者人外周血单核细胞的
IL-4
及
IL-10
的基因表达，同 时能下调
IL-2
及
IFN-
γ
的基因表达。
早期的体外实 验显示，
MTX
能抑制巨噬细胞产生
IL-1
，直
接干扰
I L-1
与其受体结合，抑制细胞对
IL-1
的反应。而且
MTX
通过 增加腺苷释放，
与腺苷
A3
受体结合，
能促进
IL-1
受体 拮抗剂的基因表达及合成达到抗炎的效果［
15
］
。
MTX
还能通过 腺苷的释放，抑制
TNF-
α
的表达
;
而且
MTX
能直
接促进人外周血单核细胞合成可溶性
TNF-
α
受体，进一步
抑 制
TNF-
α
的活性。检测
RA
患者人外周血单核细胞分泌
IL-1
β
的水平或
IL-1ra
与
IL-1
β
的 比值能预测
MTX
治疗
RA
的疗效
;
治疗前
IL- 1
β
水平增高或
IL-1ra
与
IL-1
β
的比值 较低
的患者对
MTX
治疗敏感、
疗效好，
间接支持
MTX< br>通过细胞
因子达到抗炎作用。

【来氟米特】
来氟米特
(商品名
:
爱若华
)
由美国欣凯公司研制，
长征
-
欣凯制药有限公司生产，
是一种新型免疫抑制剂，
副作
用少，疗效与
MTX
相似，耐受性优于
MTX
。美国
FDA
于
1998
年批准该药用于治疗类风湿性关节炎，中国
SFDA
于
1999
年批准在中国 上市。
来氟米特口服吸收后在肠壁和肝脏
内通过打开异恶唑环迅速转化为活性代谢物，通过代谢 物在
体内发挥主要的药理作用。
活性代谢物可抑制
T
淋巴细胞的
蛋白 酪氨酸激酶的活性，
但对
T
淋巴细胞淋巴因子的产生和
IL-2
受体 的表达无抑制作用。对类风湿关节炎患者的临床研
究发现，
来氟米特可以抑制中性粒细胞的趋化 性和
ICAM-1
，
ECAM-1
的表达，
减少局部巨噬细胞的数量 ，
对
TNF-
α
，
IL-1
β
和
MMP- 1
的表达的抑制以及降低
MP-1/TIMP-1(
金属蛋白
酶
-1 /
金属蛋白酶组织抑制剂
-1)
的比值的作用与疗效相关。
其
他实验 显示，来氟米特不影响人粒细胞的吞噬作用。

来氟米特治疗类风湿关节炎的主要不良反应有< br>:
皮疹、
一过性
转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。所产生的不良反应是可逆的，大部分在用药过程中恢复正常，
部分患者在疗程结束后恢复，其对白细胞 和转氨酶的影响呈
一过性。

【柳氮磺吡啶】
柳氮磺胺吡啶
(sal icylazosulfapyridine
，
SASP)
是磺胺吡啶
(SP )
与
5-
氨基水杨酸
(5-ASA)
的偶氮络合物，
最早< br>于
40
年代被试用于类风湿性关节炎的治疗。
SASP
的抗炎作
用同
MTX
类似，通过抑制嘌呤合成过程中
5-
氨基咪唑
-4-< br>甲
酰基核苷酸转甲酰基酶
(AICARTfase)
引起细胞内
AIC AR
聚
集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的
A2
型腺苷受
体 结合，从而抑制炎症细胞活性，如嗜中性粒细胞的黏附作
用受抑。
SASP
还可抑制多 种细胞因子的释放，如白细胞介
素
(IL)-2
，
IL-1
，
IL-6
，
IL-12
和
TNF-
α
，这些细胞因子作为
前炎症因子，是导致
RA
发生发展的重要因素。
SASP
还可
抑制核转录因子
(NF-
κ
B)
活化，而
NF-
κ
B
是一种重要的核
转录因子，调控多种重要免疫因子的表达。

此外，四环素类抗生素
(
青霉胺、
金制剂、
环孢素和米诺环素
)
和抗疟药
(
临床上常用的是羟氯喹和氯喹
)
等亦是用于
RA
治
疗的
DMARDs
。

【糖皮质激素】
糖皮质激素(GCs)
是类风湿关节炎治疗中的双
刃剑，既可迅速缓解关节肿痛等症状，又可能引起明 显的不
良反应。糖皮质激素既是正常人体内重要的生理物质，又是
临床广泛应用的免疫抑制剂。 在体内，由肾上腺皮质球状带
分泌的类固醇激素，主要包括皮质醇和皮质酮。临床作为药
物使用 的糖皮质激素主要包括氢化可的松、
泼尼松
(
强的松
)
、
地 塞米松等。近年来研究表明，糖皮质激素并不是仅有免疫
抑制功能，而是对机体有双向调节作用。糖皮质 激素的双向
作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细胞和免疫应答
过程中的不同调节作用。作 为抗炎剂，糖皮质激素可以下调
某些促炎因子的表达，如
IL-1
β
，
TNF-
β
，干扰素
-
α
(IFN-
α
)
和
IFN-
β
等。一些与炎症反应有关的趋化因子，如
IL-8
，
巨噬细胞炎症蛋白
(MIP-1
β
)
，
MIP-3
β
，单核细胞趋化蛋白
-2(MCP)-2
，
MCP-3
，
MCP-4
，
胸腺活化调节趋化因子也可以
被糖皮质激素下调。
TGF-β
，
IL-10
和
IL-10R
等可以抑制促
炎因子产 生的物质，其表达则被上调。最新研究却发现糖皮
质激素也具有促炎作用。它可以大幅度上调一些细胞表 面或
者胞内的细胞因子受体基因的表达，
如
IL-1R
Ⅰ，
IL-8 R
，
IFN-
α
R
，集落刺激因子受体
(CSFR)
Ⅱ，
IFN-
γ
R
Ⅰ，
IFN-
γ
R
Ⅱ
以及
IL-6
型受体的
gp130
亚基和
TNF
家 族成员家族的成员。

【生物制剂】近几年北美和欧洲先后批准了几种治疗
RA
的
生物制剂上市，如肿瘤坏死因子
(TNF)
阻滞剂和白细胞介素
21受体拮抗剂
(IL21Ra)
，它们在治疗
RA
的临床疗效方面令
人鼓舞，
TNF
生物阻滞剂有英夫利昔单抗
(infliximab)
、依 那
西普
(etanercept)
、阿达木单抗
(adalimumab)< br>。
TNF
生物性阻
滞剂的最大不良反应是感染，可诱导产生药物性狼疮，故系< br>统性红斑狼疮患者等不宜使用。目前上市的白细胞介素
21
受体拮抗剂
IL21 Ra(
商品名
anakinra)
经临床试验已证明有效
并且安全，
anakinra
最大的优点是它不仅可以控制关节症状，
同时还可以减低骨结构的破坏，因此 亦被推荐为治疗
RA
的
另一种新的
DMARDs
。
常见的不 良反应为注射部位反应，
严
重的不良反应主要为严重感染和中性粒细胞减少。