食物不耐受检测胆汁淤积综合症

2021年2月24日发(作者：温州附二医儿童医院)
妊娠期肝内胆汁淤积症

什么是
ICP?
主要危害胎儿，使围产儿病死率增高。

妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现。

血清胆汁酸升高是最主要的特异性实验室证据。

熊去氧胆酸为治疗的一线用药。

概念：
妊娠合并肝内胆汁淤积症
（
intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP
）
是妊娠期特有的并发
症，发病率
0.1
﹪
~15.6
﹪不等，有明显的地域和种族差异，智利、瑞 典及我国长江流域等地发
病率较高。

一、概述

ICP
是 一个谜一般的疾病对
ICP
的认识和命名经历一个较长的历程：早在
1883
年
Ahlfeld
首次
报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠 并发症，
直至
1954
年
Svanborg
及
1955年
Thorling
对该病从组织病理学、
生物化学及症状学作了研究，
并有比较详细的阐述后，
不少学者又对
ICP
的流行病学及诊断学作了深入的探讨认识 到本病是以肝内胆汁淤积为特点的
疾病，
1976
年
Reid
明确提 出
ICP
虽对母体无严重危害，但对围生儿却有发生宫内窘迫使围生
儿死亡的不良影响 ，对
ICP
的研究开拓了一个新领域。由此，根据各个阶段对它的认识，曾经
有过不同 的命名：开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病故称之为妊娠期复发
性黄疸
(r ecurrentjaundiceofpregnancy)
，后来又因其发生于妊娠期，表现为良性 过程，故称之为
特发性妊娠期黄疸
(idiopathicjaundiceofpregna ncy)
，
20
世纪
60
年代以后，根据
ICP
的 病理特征
而改称为产科胆汁淤积症
(obstetriccholestasis)
，
1960
年
Hammerli
首次用
ICP
的命名，
70
年代以
后，绝大多数学者在文献中普遍采用
ICP
为病名以与其他胆汁 淤积症相区别。

在中国，
1964
年胡宏远等首次报道
1
例妊娠期复发性黄疸。
至
1984
年吴味辛对重庆地区及
1986
年 戴钟英对上海地区的
ICP
作了较为详细报告后，此后国内报告者日益增多。

二、流行病学

1.
发病率
ICP
健康搜索在各个国家的发 病率有很大差异，北欧的瑞典芬兰，南美的智利、玻利
维亚是高发地区。其中以智利的发病率最高，妊娠 瘙痒高达
13.2
％，妊娠合并胆汁淤积发生率
为
2.4%Reyes
发现智利的
Araucanian
印第安混血种人的
ICP
发生率最高，< br>妊娠瘙痒高达
22.1%
，
妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达
5.5%，提示该病的发生与种族及遗传学有关。中国上海等地区的
发生率亦高，是应该引起注意的。

2.
家族性不少文献报道
ICP
有家族性发生的倾向。
早在1965
年
Holzbach
报告
1
一例典型的家族
性
ICP
病例，患者第
12
、
3
次妊娠均有严重瘙痒，第4
胎为
ICP
，产后恢复正常但在服用避孕
药
norethin drone
及
mestranol
后黄疸重现停药
20
天后消退患者 母亲
6
次妊娠均有瘙痒，其姐姐
2
次妊娠亦均有黄疸，
分娩后消退< br>1976
年
DePagter
报道一个家族
4
代
13 3
名成员中，
有
4
例发
生
ICP
，有
9< br>例在孕期出现瘙痒或黄疸，有
2
例在口服避孕药后出现瘙痒。
1983
年
Holzbach
又
对一个容易发生
ICP
的
5
代
50
人家族中的
3
代
18
岁以上的男性和女性作了详细研 究，对其中
临床上有迹象的对象
(
包括男性
)
进行口服固醇类激素激 惹试验和组织相容性试验，
结果表明
ICP
的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进 行的。因此
Holzbach
认为本症确有遗传的特点，家
族中的男性可以是携带者， 其表型是被抑制的。

3.
基因研究，对有遗传性倾向的疾病其分子水平的研究已经成 为病因学的重点。
Jansen
等
(2000)
对进行性家族性肝内胆汁淤积 症
(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，
PFIC)
的基因水平作了
阐述。
他们将之分为
3
型 鶒，
：
PFIC
Ⅰ型及Ⅱ型是各为染色体
18
及染色体
2< br>中位点的突变。
PFlC
Ⅱ
型
及
Ⅲ
型
引起
肝
胆
系
统
分
泌
胆
酸
和磷
脂
的
缺
陷
。
良
性
复
发性
肝
内
胆
汁
淤
积
(benignrecurr entintrahepaticcholestasis
，
BRIC)
是与同样的家 族性肝内胆汁淤积染色体
18
的
1
位
点的突变相联系。胆酸合成的缺 陷可能难以与这些转运的缺陷区分，
ICP
是与这些胆汁缺陷有
关。

三、病因

妊娠期肝内胆汁淤积症


ICP
是一 种表现比较特殊的疾病，
近
20
年来很多学者致力于
ICP
的发病机制研究，其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验
室研究 ，可以认为本病的发病原因与女性激素、遗传因素、环境因素地区差异以及遗传因素有
密切关系。现在， 尚有学者提出
ICP
可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

女性激素：临床研究发 现，
ICP
多发生在妊娠晚期、双胎妊娠、卵巢过多刺激及既往使用口服
复方避孕药者 ，以上均为高雌激素水平状态。

遗传因素：
ICP
的种族异常、地区分布性 、家族聚集性和再次妊娠的高发率均支持遗传因素在
ICP
发病中的作用。

环境因素：流行病学研究发现，
ICP
发病率与季节有关，冬季高于夏季。这与近年来智利ICP
发生率下降以及夏季
ICP
发生率降低有关。

四、发病机制

1.
雌激素与
ICP
的关系
(1)
临床依据：
在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发
ICP的病因，
现列举如下：
①
ICP
多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高 峰期；②
ICP
在双胎中发生率较单胎明显增高，
上海第六人民医院报告双胎的
ICP
发生率较单胎高
6
倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单
胎所分泌 的雌激素较单胎多有关；③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症
的表现与
I CP
的症状十分相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生
ICP
者，再次妊娠时复发率较
一般为高。

(2)
实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影 响。关于雌激素导致胆汁淤积可
能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加；②肝窦间隙区钠、钾
-
三磷酸苷酶
(Na -K -ATPase)
活性
下降使胆盐转运受到阻碍； ③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍；④雌
激素代谢产物：
D
环 葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊
娠期产生大量雌激素导致妊娠期 某些妇女的胆汁淤积；⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们
推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合 成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易
位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。


与孕激素的关系

孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好 的耐受性，但是晚近鶒的临床的
观察及实验发现孕激素与
ICP
的发病也存在关系。< br>Bacq
等
(1998)
研究
13
例
ICP
病人，其中
10
例发展成
ICP
前曾接受过孕激素
(0.2
～
1.0g/d)
治疗鶒，停止用药后，部分患者又自然恢复正常。
然而对孕酮引起肝 内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机
制与雌激素相似，
M eug
等
(1997)
同时测定
ICP
患者和正常孕妇血和尿中胆汁 酸和孕酮代谢产物。
结果是
ICP
孕妇血中
5
β
-
孕烷
-3
α
，
20
α
-
孕二醇的硫化产物增加，而 葡萄糖醛酸结合的孕酮产
物并未改变甚或减少血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约
30%
的孕酮硫酸化方式是与焦
硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，
ICP
患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管
分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明
IC P
患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性
缺陷。丁西来等
(2001)
以孕 鼠作动物实验，用孕酮以每日
150mg/kg
剂量于妊娠第
13
天至孕20
天肌注，结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细< br>血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化
相似 从电镜下观察，其变化更近似于人类的
ICP
。因此孕激素有可能也是
ICP
的原因，但其真
正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。


与抗心磷脂抗体的关系

抗心磷脂抗体
(anticardioli pinantibody
，
ACA)
是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要< br>表现
ACA
的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂
ACA
作用于靶点，将损伤血管
内皮细胞，使前列腺素
I2(PGI2)
的合成减少；同时又 激活血小板使血小板黏附、聚集并释放血
栓素
A2(TXA2)
。
而绒毛血管 病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是
ACA
阳性患者妊娠结
局不良的主要病理基 础。
ICP
患者循环
ACA
水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系。
从血液流变性减退脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高
(
与基底膜损伤
)
方面观察，
ICP
与妊高征有
某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和自身 免疫失调可能也是两种疾病共同的与发
病有关的病理生理变化之一而肝细胞可能也受到
ACA< br>攻击，
以致肝血流迟缓、
肝细胞功能障碍，
发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进 一步研究

4.
硒与
ICP
的关系

硒
( seleniumSe)
是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，
Se
的摄入量 增加，
Se
是谷胱甘
肽过氧化酶的一种活性成分其功能认为与维生素
E
相关。从流行病学观察，
ICP
的发生率似乎
有季节性的变化。
Reyes
等
(2000)
测定血中硒的浓度，与
9
年前比较，
Se< br>在非妊娠妇女中增加，
自
(0.85
±
0.13)
μ
mol/L
上升至
(1.43
±
0.34)
μ
mol/L< br>。在妊娠晚期时降至
(1.08
±
0.25)
μ
mol/L< br>。为
研究其季节性关系
Reyes
等试图从
SeZn
及
Cu
在孕妇不同季节中血液水平的变化。结果是
Se
的血中水平在夏季时高达
(1.34
±
0.19)
μ
mol/L
，而
Zn
及
Cu
则减少，
Reyes
等认为近年来
ICP
的发生率下 降可能与
Se
的升高有关，
而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关。在
国内王竹晨等
(2000)
亦研究
ICP
患者血中硒胎盘中硒 的水平以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系。
ICP
患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者 低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降呈一
致性；正常妊娠时抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而< br>ICP
患者当谷胱甘肽过氧化酶降低
时，细胞抗氧化防御能力下降而雌激素的负荷增加， 导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低
了排泄胆汁的能力。

五、临床表现

ICP
患者瘙痒原因不明，有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处，对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸，因为大剂量胆酸可以诱
发人类 瘙痒，但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织
中也没有发现胆酸 存在，因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造
成某种刺激所引起。也有人认 为这是由于
ICP
患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到
目前为止
I CP
患者有瘙痒的原因还不是很清楚。
ICP
患者一般没有皮疹，但可因搔抓而出现抓
痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有
60%
的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上 有红斑。
另外，在所有的
ICP
患者中有
17%
～
75%< br>的病人表现为轻度黄疸，有时黄疸也可能是唯一的主
诉，但多数黄疸是出现在瘙痒之后的
l
～
4
周。

ICP
是妊娠期黄疸的第
2
大原因，
仅次于肝炎。
黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症，
还有少数病人可有 厌食、恶心及呕吐，但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围，无急
性肝病的证据，
80 %
的病人症状出现于
30
孕周之后，少数病人症状出现于
25
孕周之 前，瘙痒
多在产后数天消退，多数患者瘙痒症状在产后
2
天内即消失，而黄疸一般消失 较慢，但也多在
数天内消失，个别患者在分娩后
1
个月才消失，但实验室检查结果完全 恢复正常需在产后
4
～
6
周。但也有报道
ICP
患者产后< br>2
年症状仍不消失不过这种情况非常罕见。

ICP
在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疽同时共存，分娩后迅速消失。


瘙痒：瘙痒往往是首先出现的症状，常起于
28
～
32
周 ，但亦有早至妊娠
12
周者。戴钟英等报
道的
250
例中，除去开始 时间不详的

6.4%
以外，瘙痒起始于早期妊娠（孕
12
周以前） 中期妊
娠（
1
－
2
周）及晚期妊娠（
28
～

40
周）者各占
1
．
2%23.2%
及

69.2%
。

瘙痒程度亦各有不同，
可以从轻度偶然的直到严重的 全身瘙痒，个别甚至发展到无法入眠而需终止妊娠。手掌和脚掌
是瘙痒的常见部位，瘙痒都持续至分娩， 大多数在分娩后
2
天消失，少数名
1
周左右消失，持
续至
2
周以上者罕见。


黄疸：瘙痒发生后的数日至数周内（平均为
2< br>周）部分患者出现黄疽，在文献中
ICP
的黄疸发
生率
15%
～

60%
，
吴味辛报告为

55.4%
，戴钟英 报告为
15%
。黄疸程度一般轻度，
有时仅角膜
轻度参染。黄殖持续至分娩后 数日内消退，
个别可持续走产后
1
月以上；
在将发生黄值的前后，
患 者尿色变深，粪便色变浅。


皮肤抓痕

：四肢皮肤出现因瘙痒所 致条状抓痕。一般无明显消化道症状，少数孕妇出现上腹
部不适，轻度脂肪痢。



六、并发症

1.
早产：

1966
年
Haemmerli
报告
18
例
ICP
患者，共
4 3
次妊娠，
23
次以早产为终结，其中
22
次早产集
中于< br>8
名患者
1976
年
Reid
报告
56
例< br>ICP
活产
50
例中早产
18
例早产率
36%
，
体重＜
2500g
者
13
例，围生儿死亡率
11%。中国吴味辛报告
134
例中早产
24
例
(18%)
， 围生儿死亡率
6%1984
年
Laatikainen
报告
117< br>例
ICP
平均孕期为
35
5
周，
1987
年戴钟英等报告
250
例
ICP
平均孕期
为
38.7
周，
早产
34
例
(13.6%)
，
新生儿体重≤
2500g21
例
(8.2%)
；
以上数字均说明
ICP
的 早产发
生率确有明显增高。对发生早产的原因，
Laatikainen
认为
ICP
孕妇的胎儿无能力将胎盘大量生
产的
16
α
-
羟基< br>-
去氢表雄酮
(16
α
-hydroxylate-dehydroe piandrosterone
，
DHAS)
转变成惰性较大的
雌三醇因此大 量的
DHAS
通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导致早产近来动物实
验表 明胆酸能增加小鼠健康搜索的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱
发子宫收缩，发 生早产。

2
、胎儿窘迫：
Reid(1976)
报告的
5 6
例中，
6
例死胎，围生儿死亡率为
11%
，
50
例活产中
5
例因
头盆不称做剖宫产，余
45
例中，羊水严重污染者< br>12
例
(27%)
，胎心率＜
100
次
/
分 者
8
例，其中
妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高。吴味 辛报告
134
例
ICP
中
围生儿死亡
8
例，其中死 胎
5
例均突然发生在临产前。戴钟英
(1986)
报告
1984年全年围生儿死
亡
32
例，围生儿死亡率为
15.6‰
，
而同年
74
例
ICP
中有
5
例围生儿死亡
(67 .6‰)
，其中
4
例为
死胎或死产，均在将临产或产程中死亡，根据以上资料 可见
ICP
的胎儿窘迫发生率确较一般为
高。
Laatikainen(19 77)
对
86
例
ICP
根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为3
组，发现胆酸水
平愈高，
胎儿窘迫发生率亦愈高。
1984
年
Laatikainen
又报告
117
例
ICP
再次证明血 清胆酸水平
愈高，胎儿窘迫率也愈高，因此，动态测定血清胆酸水平可作为观察
ICP
患者胎儿预后的一种
方法。
发生胎儿窘迫原因至今仍未明确。
Laatikainen (1977)
研究
ICP
孕妇胎儿血清胆酸水平与胎
儿窘迫关系，在
41
例
(1
例双胎
)ICP
中有胎儿窘迫表现者
16
例。
ICP
胎儿脐血
CA
水平为
3.74
μ
g/ ml
而正常对照组脐血
CA
水平仅为
0.94
μ
g/ml< br>；
ICP
胎儿脐血
CA
水平高于
3.74
μ
g/ml
的