精子活力低的原因蛋白激酶Stk38在抗病毒固有免疫反应中的作用机制研究

2021年2月24日发(作者：宫颈糜烂的表现)
蛋白激酶
Stk38
在抗病毒固有免疫反应中的作用机制研究

固有免疫
(innate
immunity)
又称天然免疫
(natural
immunity),
是机体本身
具有的抵抗外来病原体入侵的防御能力。
固有免疫应答由模式识别受体(Pattern
recognition receptors,PRRs)
对病原体中的相对保守成分的识别而启动。

这些病原体中相对保守的成分被称为病原相关分子模式
(Pathogen
associated molecular Patterns,PAMPs),
在病原体生 存或致病过程中所必须。
模式识别受体识别相应的配体之后
,
能够通过激活下游的信号 分子
,
经一系列信
号转导过程
,
引起炎症细胞因子和Ⅰ型干扰素等免 疫介质的分泌
,
促进机体进行
免疫应答反应。

对病毒成分的识别和 应答是固有免疫反应的重要组成部分。
对病毒核酸成分
的识别主要通过
TLRs
、
RLRs
和病毒双链
DNA
识别分子进行。

TLRs
是一类膜受体家族
,
其中
TLR3
、
TLR7
和< br>TLR8
存在于细胞内体膜上
,
可
以识别内体中的病毒成分。病毒被吞 噬之后
,
其核酸成分就会暴露在吞噬细胞的
内体中
,
与相应配体结合 后
TLRs
能够分别通过接头蛋白
TRIF
或
MyD88,
经下游信
号转导分子
,
活化
IRF3
、
IRF7
和
NF-
κ
B,
促进Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的分泌。

R LRs
主要负责对胞浆中病毒
RNA
成分的识别
,
包括
RI G-I
和
MDA-5
两种受体。
病毒感染细胞后核酸成分进入胞浆
,
被
RLRs
识别。

RLRs
完成识别后活化
,< br>并招募接头分子
MAVS,
进一步激活下游的信号通路
,
磷酸化
IRF3
、
IRF7
和
NF-
κ
B,
诱导Ⅰ型干 扰素和炎症细胞因子产生。已发现的
病毒双链
DNA
识别分子众多
,
主要通过接头蛋白
STING
激活下游的信号通路
,
磷酸
化
IRF3
、
IRF7
和
NF-
κ
B,
诱导Ⅰ型干扰 素和炎症细胞因子产生。

细胞分泌的Ⅰ型干扰素可以通过自分泌或旁分泌的方式与细胞膜上的 Ⅰ型
干扰素受体结合
,
活化与之偶联的酪氨酸蛋白激酶
Jak1(Janus kinase 1)
和
Tyk2(tyrosine
kinase
2),
经
Jak- STAT
信号通路
,
激活下游大量干扰素诱导基因
(IFN- stimulated
genes,ISGs)
的转录。
从而增强机体抗病毒能力< br>,
同时还可以再
作用于模式识别信号通路
,
进一步促进Ⅰ型干扰素的产 生
,
通过正反馈作用使细
胞短时间产生足量Ⅰ型干扰素。

而其中< br>STAT1
分子在该通路的活化中有重要作用。
除受到上游干扰素信号的
激活外
,STAT1
还可以在
RIG-I
活化后
,
经
MA VS
非依赖的信号直接磷酸化激活
,
发
挥作用。

由以上Ⅰ 型干扰素分泌的信号网络的复杂性可以看出
,
对Ⅰ型干扰素分泌的
调控也是一个十分复 杂的体系。
Ⅰ型干扰素分泌的调控机制一直是固有免疫领域
研究的热点问题
,
对其深入研究也有利于我们更好地了解抗病毒固有免疫应答机
制
,
并寻找感染性疾病的 潜在治疗策略。

丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶
38(Serine/t hreoninekinase38,Stk38),
是
NDR
蛋
白激酶家族 的成员。其作为一种新型的
Hippo
信号通路蛋白激酶
,
在细胞生命活动中有广泛的生物学功能。

我们通过前期研究发现
,Stk38
分子可 以促进
Smurf1
介导的
MEKK2
的泛素化
降解
,负向调控
TLR9
介导的炎症反应
,
参与固有免疫应答。但其在抗病毒固 有免
疫领域是否有调控作用尚未见报道。

本研究通过以下三个部分的内容
,
对以
Stk38
为代表的
Hippo
信号通路分子
在抗病毒 固有免疫应答中的调控机制展开研究。
一、
蛋白激酶
Stk38
对
V SV
诱导
的巨噬细胞中
IFN-
β
的表达调控作用本部分我们主要通 过实验探究
Stk38
分子
对抗病毒固有免疫反应是否有调控作用。