鹅蛋孕妇第2章猪免疫系统

2021年2月24日发(作者：腰肩盘突出)
免疫系统

第
2
章


免疫系统







































James A. Roth
和

Eileen L. Thacker

免 疫系统包含多种成分，这些成分相互协作使机体免受感染。一般可将这些成分划
分为非特异性
(
天然或先天性
)
免疫防御机制和特异性
(
适应性或获得性
)
免疫防御机制。
非特异性防御机制可针对任何抗原，不具备抗原特异性，存在于正常动物体内而 不需要
先与抗原接触，而且能对感染因子做出快速应答。非特异性免疫系统主要包括补体、抗
微 生物肽（抗菌肽
/
抗菌蛋白肽）
、吞噬细胞
(
巨噬细胞、嗜中性粒细 胞和嗜酸性粒细胞
)
、
自然杀伤细胞及一些类型的干扰素。
这些成分在接触抗 原的最初几天特异性免疫应答形
成之前对感染的控制非常重要，并且对引导免疫系统产生体液和细胞免疫 应答也很重
要。

B
淋巴细胞和
T
淋巴细胞及其产物构成了 特异性免疫应答系统。
此抗原驱动系统在
初次接触抗原后的
2
～
3< br>周才可达到最适功能状态。由于免疫记忆，一旦第二次接触到
同样的抗原，特异性免疫应答系统立 即做出反应并迅速发挥作用。
B
淋巴细胞、
T
淋巴
细胞增强对疾病抵 抗力的另一个主要机制是通过激活非特异性防御机制
(
吞噬细胞、自
然杀伤细胞及补体
)
而使之更加有效。


对免疫系统和养殖者来讲，给黏膜表面及新 生仔猪提供免疫力尤其困难。我们将
对这些特殊问题的性质以及通过免疫接种提高黏膜表面和新生仔猪的 免疫力的一般原
则做相应的论述。





< br>如果因应激、病毒感染、免疫毒性物质或营养因素而造成免疫抑制，那么先天性
免疫应答就不会达 到最佳功能状态。此外，也可造成特异性免疫应答形成缓慢或效力不
足，从而不能充分控制初次或再次侵 染机体的病原，最终导致疾病的发生。而如果免疫
系统末受损害，这些感染因素通常会被控制。





免疫系统对于猪免受一些感染性或肿瘤性疾病
,< br>具有强大的保护力。如果免疫系统
受到过度刺激或调节不当，
将会导致超敏反应。
感染、
免疫接种、
环境或日粮中的抗原，
甚至机体正常组织都有可能导致超敏反应的 发生。


免疫系统生理

天然防御机制




物理、化学及微生物屏障


机体表面的物理、化学及微生物抗感染屏障是抵抗疾
1
免疫系统

病的一个重要组成部分。这些因素包括鳞状上皮细胞、杀菌脂肪酸、正常菌群、黏膜及
粘液，低
pH
、胆汁及多种酶类。有关抗感染的物理、化学和微生物屏障的详细资料见
论述各器官系统的 章节。

抗微生物肽是形成化学屏障，把感染局限在表皮，与侵染机体的外来细菌作斗争的一类重要分子。在真核生物中已发现
750
多种，科学家们积极研究试图用这类物质在抗< br>微生物临床治疗中替代抗生素，在猪中已至少报道了
14
种抗微生物肽（
Bro gden
等，
2003
）
。抗微生物肽是带正电的短肽，不同的短肽具有不 同的结构和抗微生物活性，他
们主要分布在黏膜表面和吞噬细胞中，有些位于其他组织中。许多针对革兰 氏阴性、阳
性细菌以及真菌具有广谱活性，有的是窄谱。一些抗微生物肽的浓度可随炎症反应和感
染程度的加剧而增加（
Brogden
等，
2003
）
。

补体


补体系统是一类似于凝血系统的酶联反应系统，至少由
20
多种血清蛋白组
成。在级联系统中，首先被激活的第一种成分又激活下一种成分，如此顺序，直 到反应
终止，因为级联反应中有酶的参与，因而反应在行进过程中被极大的放大了。哺乳动物
补 体系统成分可被分成不同的群：经典途径、替代途径、甘露糖结合（
MB
）途径，攻
膜 复合物和调节蛋白。补体系统对于介导炎症反应及控制细菌感染很重要。在变态反应
及超敏反应中，补体系统也扮演着重要的角色。
经典途径主要由抗原抗体复合物
(IgG
和
IgM)
启动。
替代途径亦可被抗原抗体复合物
(IgA
和
IgE )
活化，
也可被某些细菌产物如内
毒素或组织受损释放的蛋白酶所激活。
MB
途径识别细菌表面不同于宿主细胞的特异性
分子。通过这三种途径，补体第三种成分
( C3)
裂解，并开始形成膜攻击复合物。

补体系统具有多种生物活性。任何途径的活 化都可引起血管扩张和通透性增加，从
而导致血清成分
(
包括抗体和补体
)< br>进入组织，协助控制感染。活化过程中产生的补体成
分具有趋化性，可吸引吞噬细胞到达感染部位 ，它们还可包被或调理感染因子，使之更
易于被吞噬细胞吞噬，补体攻膜途径的一个非常重要的功能是破 坏细胞膜，包括一些细
菌的细胞膜。

补体系统对介导炎症及控制细菌感染非常重要。 然而，由于活性太强，如果在激活
过程中调控不当，就会引起严重甚至是危及生命的损伤。因此，血清中 才出现了众多的
补体调控因子，这些因子可协助调控和终止已经启动的补体反应。

Toll-
蛋白样受体




Toll-
蛋白样受体
（
TLRs
）
是天然免疫的关键组分
（
Che ck 2004
；
Cullor
1992
）
，是一类细胞表面分子 ，可与微生物的多种分子结合，例如脂多糖、肽聚
糖、
CpG
丰富的非甲基化寡核苷酸 、双链
RNA
。他们是早期对微生物侵染应答的主要
2
免疫系统

检测方法。
Toll-
蛋白样受体与微生物组分结合启动炎症反应，从而活化了其他的 天然免
疫应答并启动了获得性免疫应答反应。
细菌疫苗佐剂通过与
Toll-
蛋白样受体结合增强了
对疫苗的免疫应答，在猪中已发现了至少
3
种
TLRs
，很可能还有更多的
TLRs
存在于
猪体内。

吞噬细胞


吞噬细胞的功能是吞噬、杀死和消化入侵的细菌。此外，它们还 在控制
病毒和真菌感染，消灭癌变细胞中扮演重要角色。吞噬细胞主要有两种类型：①粒细胞
(
多形核白细胞
)
，包括嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。②单核吞噬细胞，包括血液循环
中的单核细胞和在组织中定居的巨噬细胞。所有这些类型的细胞都有吞噬性，我们将在
下面描述 嗜中性粒细胞的功能。此外，巨噬细胞还能够加工处理抗原并将其递呈给淋巴
细胞以启动或协助细胞免疫 应答和体液免疫应答。

粒细胞


嗜中性粒细胞产生于骨髓并被释 放到血液中，然后进入组织，其在血流中
的半衰期约为
8h
。
健康个体的嗜中 性粒细胞主要由肠道和肺脏排出。
猪大肠杆菌感染时，
嗜中性粒细胞可迅速游动，进入肠道(Sellwood
等，
1986)
。循环中的嗜中性粒细胞通过
与毛细 血管内皮细胞疏松结合而趋于移入毛细血管中。
猪嗜中性粒细胞似乎更易移入肺
部毛细血管(Ohgami
等，
1989)
。

嗜中性粒细胞的主要功能是 吞噬和破坏入侵的微生物。
嗜中性粒细胞为执行此功能
有着十分精细的结构，利用多种机制破坏 微生物。为更有效地发挥这些功能，嗜中性粒
细胞必须首先接近入侵微生物，这可通过趋化作用吸引嗜中 性粒细胞到达作用位点。趋
化因子可直接由某些微生物产生，或由某种补体成分裂解产生，或由感染或炎 症部位的
致敏淋巴细胞产生并释放。趋化因子从释放位点扩散并形成一个浓度梯度，当到达毛细
血管时，会导致内皮细胞膜和嗜中性粒细胞膜增加粘附蛋白的表达，然后嗜中性粒细胞
就会粘附到内皮细 胞上并通过外渗作用离开毛细血管。
一旦进入组织即会沿着趋化因子
浓度梯度向趋化因子的产生 部位移动，
这样便到达了感染部位。
如果微生物易于被吞噬，
它们即开始吞噬活动。但 大多病原微生物在被吞噬之前，需经一个调理过程。细菌可通
过特异的抗体和
/
或补体 结合在其表面而被调理。
调理作用使病原微生物易于被吞噬。
当
嗜中性粒细胞与经调理 的颗粒相接触时，便伸出伪足将其包围，并通过吞噬过程将其摄
入。被内化的颗粒位于一个称为吞噬体的 有膜包裹的囊泡中。

嗜中性粒细胞胞浆中含有两种类型的有膜溶酶体
(
颗粒
)
：①初级或嗜天青颗粒，②
次级或特异性颗粒。这些溶酶体中含有大量的水解酶，这 在猪嗜中性粒细胞中已被定量
(Chibber
和
Castle
，
1 983)
，至少有
6
种阳离子抗菌肽对嗜中性粒细胞的杀菌活性起重要
3
免疫系统

作用
(Kokryakov
，
1993
；
Shi
等，
1994
；
Storic
等，
199 4
；
Zanett
等，
1994)
。颗粒被吞噬
形成吞噬体 后，嗜中性粒细胞即开始裂解（
degranulate
）活动。一些溶酶体将与吞噬体
融合，并释放其内容物到吞噬体中，抗菌肽通过改变细菌细胞膜通透性而发挥作用。嗜
中性粒细胞在炎 症部位很快死亡，然后水解酶被释放出来，造成炎性反应和组织损伤。



嗜中性粒细胞另一强有力的杀菌机制是借助于氧化代谢反应。
当嗜中性粒细胞受到
经调理颗粒刺 激时，爆发一系列氧化代谢反应，导致一些含氧基团的生成：尤其是过氧
化氢
(H
2< br>0
2
)
、超氧阴离子
(0
2
—
)
、 羟自由基

(OH
。
)
，也许还会产生单重态氧
(
1
O
2
)
，所有这
些成分都可摧毁微生物。
吞噬后形成的< br>H
2
0
2
，
也可在初级颗粒释放的髓过氧化物酶的催
化下与卤族阴离子发生反应。此反应是嗜中性粒细胞杀菌机制中最有力的反应之一，同
时也具有杀真菌和 杀病毒作用。

嗜中性粒细胞还可通过一种称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（
A DCC
）的机
制来控制某些病毒的感染。抗体在嗜中性粒细胞和被病毒感染细胞之间架起了一座 桥
梁，便于嗜中性粒细胞摧毁病毒感染细胞。虽然人们尚未了解这种破坏细胞的机制，但
推测涉 及到膜与膜之间的直接相互作用。
猪的嗜中性粒细胞在
ADCC
中非常活跃，
即使
胎猪和新生仔猪也是如此
(Yang
和
Schultz
，
1986
；
Zarkower
等，
1982)
。

嗜酸性细胞与嗜中性粒细胞具有相同的吞噬及代谢功能，但程度有所不同。虽然嗜
酸性细胞在杀菌方面 不如嗜中性粒细胞有效，
但它对于宿主抗寄生虫感染的组织寄生阶
段非常重要。嗜酸性细胞的胞 吐作用强于胞吞作用。它能有效地吸附并杀死那些太大不
易被吞噬的移行的寄生虫，此外，嗜酸性粒细胞 还在控制某些类型的过敏反应中发挥重
要作用。

单核吞噬细胞


单核吞噬系统由血循环中的单核细胞、定居于组织的固定巨噬细
胞、游走巨噬细胞以及树突状细 胞组成。单核细胞由骨髓产生后释放入血，进入组织后
分化成巨噬细胞和树突状细胞。固定巨噬细胞沿毛 细血管
(
尤其在肺
)
内皮排列，或存在
于脾、骨髓、淋巴结等器官的 窦腔中。组织巨噬细胞对捕获和清除来源于血流及淋巴中
的外源抗原很重要。游走巨噬细胞源于血液中的 单核细胞，在全身各组织中均有分布。
在某些部位，它们分化成特殊类型的巨噬细胞，如神经系统中的神 经胶质细胞、皮肤中
的郎格罕氏细胞、肝脏内的枯否氏细胞。

树突状细胞由造血祖细 胞分化而成，以成熟
前状态停留在全身各处，辅助将抗原递呈给淋巴细胞，尤其是
T
细 胞。树突状细胞一旦
吞入外来物，就被激活，向外周淋巴器官迁移，并分化成熟，使
T
细胞激活并分化。

巨噬细胞具有上述嗜中性粒细胞的一切活性，人们称巨噬细胞为机体的第二道防
4
免疫系统

线。它们一般较晚到达炎症部位，在与微生物接触的头几分钟不像嗜中性粒 细胞那样作
用强，然而巨噬细胞比嗜中性粒细胞作用更持久。也正因为这种持续耐久的活力，它们
才能杀死某些嗜中性粒细胞无能为力的细菌。
这一点在巨噬细胞受到
T
淋巴细胞分泌 的
细胞因子激活时尤其如此。

巨噬细胞和树突状细胞的一个非常重要的功能是抗原加 工和递呈。这在启动细胞
免疫应答和有效的抗体应答是关键性的一步。
随后我们将具体描述这两 种细胞与抗原及
T
、
B
淋巴细胞之间的相互作用。

肺泡巨噬细胞吞噬吸入的颗粒，包括可能遇到的少量细菌
（
Chitko-mckow n
等
,1991
）
。吞噬颗粒后，它们或通过黏膜纤毛的向上摆动经由呼吸道 排出，或者通过肺
泡上皮细胞间隙移出肺泡，并经淋巴转至附近的淋巴结。在那里它们将捕获的抗原递呈
给淋巴细胞启动免疫应答。

肺血管内巨噬细胞粘附于肺血管内皮细胞上
(Chitko-Mcknown
和
Blecha
，
1992
；
Winkler
，
1988< br>；
Winker
和
Cheville
，
1987)
。 它们在猪和其它一些动物中非常重要，且
被认为在将感染因子清除出血液中起着重要作用。
肺血 管内巨噬细胞的首要机能是防御
败血症，而非防止呼吸道疾病的发生。他们能够有效地清除血液中的细菌
(
尤其是革兰
氏阴性菌或游离内毒素
)
，肺血管内巨噬细胞可以释放 细胞因子和花生四烯酸，从而有
助于肺部炎症反应的发生
(Bertram,1986
；
Crocker
等，
1981a
，
b)
。


自然杀伤细胞


自然杀伤
(NK)
细胞是天然 免疫系统的淋巴样细胞，它们无需抗原
刺激就可杀死众多有核细胞。由于胞质中存在的颗粒，
N K
细胞在许多生物中也被称为
大颗粒淋巴细胞，自然杀伤细胞在大多数动物属于无表面标志细胞 类群，因为它们与
B
细胞、
T
细胞和巨噬细胞有着明显的区别。大多数动物的
NK
细胞表面具有
IgG
的
Fc
受体，可借抗体依赖性细胞 介导的细胞毒作用
(ADCC)
摧毁大多数抗体包被的哺乳动物
细胞。当介导
ADCC
时，这些细胞被称为杀伤
(K)
细胞。

猪的
NK
细胞与其它动物的
NK
细胞有着显著的差异。
猪
NK
细胞的 激活是由小颗
粒淋巴细胞介导的，
这种小颗粒淋巴细胞具有
CD2 T
细胞标 志
(Ducan
等，
1989
；
Ferguson
等，1986)
，因此并非无表面标志细胞。
与其它动物具有
NK
活性的细胞 相比，当溶解典
型靶细胞
(YAC-1
淋巴瘤和
K-562
骨髓白血 病细胞
)
时，启动的速度较慢

(Ferguson
等，
1 986)
。
有证据表明，
猪
NK
细胞和
K
细胞的活 性来源于两种截然不同的淋巴细胞
（
Kim
和
Ichimura,1986< br>；
Yang
和
Schultz
，
1986
）
。猪的
NK
细胞可溶解被传染性胃肠炎病毒和
伪狂犬病毒感染的细胞
(Ean s
和
Jaso
—
Friedmann
，
1993)
。

5
免疫系统

许多种动物的
NK
细胞在有< br>γ
-
干扰素和白介素
-2(IL-2)
存在时，
活性会增强。
实验表
明，猪
NK
细胞可对干扰素的诱导物
(Po1y I
：
C) IL-2
、人
α
-
干扰素和人白介素
-
1α
做出
反应并且活性增强
(Evans
和
Jaso-Fr iedmann
，
1993
；
Knoblock
和
Cann ing,1992
；
Lesnick
和
Derbyshire
，1988)
，因此，
NK
细胞是天然防御体系的重要组成部分，它也可通过细胞因子活化增强其活性参与细胞免疫应答。

体液免疫和细胞免疫应答

克隆选择和增殖


克隆选择是理解免疫应答的一个重要基本概念。体内每一 成熟
的
T
或
B
细胞在其表面都有识别抗原的受体。
一个淋巴 细胞上所有的抗原受体识别相同
的抗原
(
或一小群抗原
)
。所有识别 相同抗原的淋巴细胞组成一个
“
克隆
”
，他们来源于同
一个祖先细胞 。
体内有数百万个
T
、

B
淋巴细胞克隆，
每一克 隆内有几百到几百万个细
胞。血液循环中的淋巴细胞处于静息状态，通过后微静脉进入淋巴结，经淋巴结 过滤后
重新入血。在淋巴结内
(
或其他二级淋巴组织
)
，淋巴细胞与 那里的抗原接触，这些抗原
经输入淋巴管进入并被巨噬细胞或树突状细胞捕获。
每一个淋巴细胞 仅对一种其抗原受
体识别的特异性抗原反应，因此，在淋巴结内大量的淋巴细胞虽然与某种抗原接触，但
仍处于休眠状态，不做出应答。
T
淋巴细胞和
B
淋巴细胞受到刺激后 即开始一系列的分
裂，
以便在几天内克隆增殖，
产生介导有效体液或细胞免疫应答所需 的足够的淋巴细胞。
如果某种动物曾经接触过相同的抗原，该克隆内的淋巴细胞已被增殖，所以仅需几轮 分
裂便可达到免疫反应所需的足够的淋巴细胞，
这会导致对疫苗注射或接触病原体情况下
某种程度的保护作用，即使体内已没有剩余的可测到的抗体存在。如果先前接触抗原的
时间距今较近， 那么仍会有循环抗体和效应
T
细胞存在，它们能迅速做出反应，控制感
染。

诱导免疫应答中的细胞间相互作用


克隆增殖和免疫应答的诱导都需要一个 复杂
的巨噬细胞、
T
淋巴细胞和
B
淋巴细胞间相互作用的过程。巨噬细胞吞噬和破坏感染因
子。部分感染因子被巨噬细胞降解后，其抗原片段与巨噬细胞表面的MHC
Ⅱ类分子结
合并与
T
细胞接触。巨噬细胞
(
或其 它专门的抗原递呈细胞
)
表面具有高密度的
MHC
Ⅱ
类分子。
辅助
T
细胞
(T
H
)
用来辅助启动免疫应答。
他 们只能识别那些细胞表面与
MHC
Ⅱ
类分子结合的异体抗原。细胞毒性
T细胞
(Tc)
主要杀死胞内感染细胞和肿瘤细胞，它们
仅能识别那些加工后并被运 送到细胞表面和
MHC I
类分子相结合的外来抗原。
T
H

和
Tc
都不能对游离的可溶性抗原或整个细菌和病毒发生反应。

6
免疫系统

因为
MHC
I
类分子和
MHC
Ⅱ类分子在把抗原递呈给
T
淋巴细胞中很关键，所以
他们显然影响免疫反应的性质。 各种动物的
MHC
分子具有高度多态性，并且个体之间
存在遗传差异。猪的
M HC
分子被称为猪白细胞抗原
(SLA)
复合物分子。由遗传决定的
SLA< br>分子类型影响着猪对其对病原物质的免疫应答和对疾病的抵抗能力
(Lofstedt
等，
1983
；
Lunney
，
1994)
。
< br>为使
T
H
细胞充分活化，除了要求抗原与
MHC
Ⅱ类分子结合 之外，
T
H
细胞也需要
由抗原递呈细胞或其它
T
细胞释放的 细胞因子的参与，
并和位于抗原递呈细胞表面的共
刺激分子相互接触。白介素
-1(I L-1)
是抗原加工过程中由巨噬细胞释放的一种蛋白分子，
可引起发热和吸引嗜中性粒细胞， 因而是诱导宿主对感染应答的一种重要的物质。巨噬
细胞产生的
IL-1
的一个非常重 要的功能就是作用于
T
H
细胞并导致其分泌
IL
—
2
，

IL
—
2
诱导
T
细胞进行有丝分裂和克隆增 殖。
B
细胞也能处理抗原，并通过
MHC
Ⅱ类分子将
其递呈给
T
H
细胞。在再次免疫应答过程中，一般认为
B
细胞是递呈抗原的主要细胞 。

T
H
细胞在启动
B
细胞应答并使之产生抗体中具有重要 作用。
B
细胞通过其表面的
作为受体的免疫球蛋白与抗原接触。
B
细 胞识别的抗原无需巨噬细胞
MHC
Ⅱ类分子递
呈。
B
细胞对抗原的最 佳应答需要
T
H
细胞释放的可溶性因子的帮助并与
T
H
细胞 表面的
共刺激分子相接触。
B
细胞的有丝分裂、克隆增殖和
IgM
到
IgG
、
IgA
或
IgE
抗体的转
型均有赖于T
H
细胞的辅助。

淋巴细胞亚群


淋巴细 胞亚群是依据其表面存在的某种特定分子而区分的，这些
分子通过标准命名法用各种动物相似分子
CD
的编号来定义。
CD
代表
“
分化群
”
。猪白
细胞表面至少已鉴别出
29
种
CD
分子
(Haverson
等，
2001)
。
在人和小鼠白细胞表面已至
少鉴别出
24 7
种
CD
分子，猪白细胞大概至少也有那么多。

猪外周循环血液中 的淋巴细胞亚群与其它动物显著不同。与其它哺乳动物相比，
青年猪有较高的血液淋巴细胞数
（ 接近
10
7
个
/ml
）
。
这些淋巴细胞大约有一半 为裸细胞，
缺乏
B
细胞、
T
细胞主要的特征性表面标志
(D uncan
等，
1989
；
Hirt
等，
1990
；
Saalmuller
和
Bryant
，
1994)
。这 些裸细胞不在血液和淋巴组织间进行再循环，并且它们与其它动
物的裸细胞也不同，因为它们不具有NK
细胞活性。这些裸细胞大部为
γδΤ
细胞。人类
和小鼠血液中占优势 的
T
细胞被称为
αβΤ
细胞，
识别
MHC
分子递呈 的抗原肽。其抗原
受体由
α
链和
β
链组成，
CD4
分子或
CD8
分子协助它们与
MHC
分子间相互作用。
γδΤ
细胞上的抗原受体由
γ
和
δ
链组成，没有

CD4
或
CD8
分子与其相连，因为它们能够识
别未经处理的完整抗原，类似于抗体识别抗 原的方式。不像
αβΤ
细胞，
它们不需要抗原
7
免疫系统

的加工并递呈于
MHC
分子上
(Chien
等，
1996)
。与研究范围内的其它哺乳动物相比，猪
和其它有蹄动物血清内的
γδΤ
细胞 要多的多。
γδΤ
细胞主要分布于黏膜表面，尤其是肠
上皮内淋巴细胞，被认为对保护 黏膜表面免遭感染很重要，或许也是导致口服耐受的主
要原因。
γδΤ
在肠道增殖，经 淋巴管进入血流，再返回肠道（
Thielke
等，
2003
）
。 胸腺
和肠上皮细胞在
γδΤ
细胞形成过程中的作用尚不清楚。
某些血液循环中 的
γδΤ
细胞可作
为抗原递呈细胞，将抗原递呈到
Th
表面的
MHCII
类分子上（
Takamatsu
等，
2002
）。
猪
γδΤ
细胞具有产生
γ
干扰素和应回忆抗原刺激在体外增殖 的能力，并具有细胞毒性
（
Lee
等，
2004
；
Tajanatsu
等，
2002
）
。

和其它动物相比，猪
T
淋巴细胞具有三种不同寻常的特性
(Lunney
和
Pescovitz
，
1987)
。①大约
25
％的猪外周血
T
细胞在其表面同时 表达
CD4
和
CD8
抗原。实验表明，
许多这种双重表达的
T
细胞为记忆细胞。但一种细胞同时表达
CD4
和
CD8
在功能上的
重要性还不清楚
(Pescovitz
等，
1994
；
Zu ckermann
和
Husmann
，
1996)
。由于花生凝集素
能选择性地与猪
CD4
+
CD8
+
Τ
细胞结合，< br>故可用来分离这种记忆细胞。
②猪正常
CD4
+

和
CD8
+
Τ
细胞比约为
0.6
，刚好与其他动物相反。人的
CD4
+
/CD8
+
Τ
细胞比为
1.5
～
2.0
。
③处于静息状态的
CD8
＋
细胞优先表达
MHC< br>Ⅱ类抗原。猪
T
淋巴细胞和其它种动物
T
淋巴细胞之间这些差异的重要 性还未被充分揭示。

淋巴细胞循环


与人类和其它家畜相比，猪 的淋巴结结构和淋巴细胞的循环方式
显著不同
(Binns
，
1982)。淋巴细胞从血液到淋巴组织的再循环对淋巴细胞接触并识别抗
原有重要意义。

B
淋巴细胞、
T
淋巴细胞、
巨噬细胞和树突状细胞再循环流经淋巴结对
细胞间的相互作用也很重要，这种细胞间的相互作用是诱导上述免疫应答所必需的。

猪淋巴 细胞产生于骨髓、在胸腺（
αβΤ
细胞）和二级淋巴组织（
B
细胞）成熟。< br>T
、
B
淋巴细胞在进入组织之前平均在血液中滞留
30min
。与其它家畜相比，猪的淋巴结结
构是倒置的。淋巴管在门部进入淋巴结，淋巴液流过淋巴结，然后经外 周离开。其淋巴
结由于缺乏窦和索，髓质致密，生发中心位于淋巴结内部，其它淋巴器官如肠淋巴结（
Peyer
氏结）
、扁桃体和脾脏与其它动物大致相似（
Binns< br>等，
1986
；
Pabst
和
Binns
，
1986
）
。

猪和其它种动物的淋巴细胞通过两条路线进入淋巴结。离开血 流进入皮下组织的
淋巴细胞通过输入淋巴管进入淋巴结。此外，淋巴细胞还可通过附着在淋巴结静脉高内
皮细胞上直接移行进入淋巴结。在其它动物，淋巴细胞经输出淋巴管离开淋巴结，并通
过胸导管 返回淋巴循环系统。而在猪体内，输出淋巴液中仅含有少量的淋巴细胞。淋巴
8
免疫系统

结内的淋巴细胞直接重新进入血流
(Binns
等，1986)
。
猪血液中的淋巴细胞除了转移到淋
巴组织外，
同时也向多数 组织转运
(Binns
等，
1986)
。
猪淋巴细胞亚群明显偏好流 向肠道
相关淋巴组织或体表淋巴结
(Binns
等，
1986)
。例 如，肠系膜淋巴结细胞
(T
淋巴细胞
B
淋巴细胞
)
嗜定居于 肠道
(Salmon
，
1986)
。
发现啮齿类动物乳腺中大部分淋 巴细胞均来源
于肠道相关淋巴组织，而在猪乳腺中的淋巴细胞半数来源于肠道相关淋巴细胞组织，半数源于外周淋巴结。
猪乳腺中淋巴细胞的这种双重来源表明乳腺局部的免疫应答并不主
要依 赖于经口免疫
(Salmonl986
，
1987)
。

获得性免疫防御机制


宿主防御反应中，淋巴细胞活性的一个重要方面是由 活化
的淋巴细胞释放的可溶性物质介导的。
T
细胞是分泌细胞因子，
裂解异常 细胞的主力军。
B
细胞分泌抗体，抗体对于诱导其生成的抗原具有特异性，而细胞因子则不然。 免疫应
答期间产生的细胞因子，在机体防御病原方面发挥重要作用，一方面通过其直接活性，
另 一方面通过
Th
细胞加强天然免疫系统
(
即补体、
吞噬细胞和自然杀 伤细胞
)
和获得性免
疫系统的功能。


细胞毒性
T
细胞
(Tc
细胞
)
是对病毒感染和肿瘤细胞免疫应答的重要组成部 分。大
多
Tc
细胞在其表面含有
CD8
标志，
它们仅能识别 在细胞表面与
MHCI
类分子相结合的
抗原。
MHCI
类分子可与细 胞内部合成的抗原肽结合，如病毒蛋白。
Tc
细胞可直接攻击
表面有被
MHC I
类分子递呈的外来抗原
(
如病毒抗原
)
的宿主细胞，不攻击游离的 细菌或
病毒。
Tc
细胞活性对猪瘟病毒和非洲猪瘟病毒具有特异性，
这一点已 在恢复感染的猪中
得到了证实
(Martins
等，
1993
；Pauly
等，
1995
；
Zuckermann
等，
1990)
。
Tc
细胞通过
直接接触、
释放颗粒酶到细胞表面和诱 导细胞凋亡
(
程序性细胞死亡
)
来杀死靶细胞。
T
H
1
细胞产生的细胞因子，
包括
IL-12
和
IFN-
γ< br>是
Tc
细胞活化所必需的，
同时也是清除胞内
寄生病原（特别是病毒） 感染细胞所必需的。

免疫球蛋白

免疫球蛋白的产生


克隆中从来未被抗原刺激的
B
细胞，以其表面的
IgM
单体分
子作为受体。一个
B
细胞上所有的
IgM
分子针对的仅是同一种抗原。当< br>B
细胞受到抗
原和
T
H
细胞产生的细胞因子刺激时，开始有丝 分裂，这会导致产生更多的，具有
IgM
受体识别相同抗原的
B
细胞。一些新 生的
B
细胞分化成能分泌
IgM
的浆细胞。随着血
液中针对特异性抗 原的
IgM
浓度的升高，
T
H
细胞发出信号使一些
B
细胞不再合成
IgM
，
转而合成
IgG
、
IgA
或
IgE
（
Crawley
和
Wilkie
，
20 03
；
Crawley
等，
2003
）
。然后这些
B
9
免疫系统

细胞进行遗传物质的重排，生产具有相同抗原特异性的抗体 分子
(
即相同的轻链结构和
重链可变区
)
，但为不同类型的抗体(
即抗体分子重链恒定区改变
)
。抗体类型的改变赋予
了抗体分子不同的 特性。
T
H
细胞使
B
细胞转型合成何种抗体在很大程度上取决于抗原
的性质以及抗原在体内被捕获的位置。位于淋巴结和脾脏的
T
H
细胞趋向于诱 导
B
细胞
转而生产
IgG
。位于派伊尔氏结或在其它黏膜下部的T
H
细胞趋向于诱导
B
细胞转型生
产
IgA
或
IgE
，这取决于抗原性质及个体基因的遗传倾向性。

在宿主防御反应中， 抗体分子具有多种活性，尽管它们单独不能杀死感染因子。抗
体分子可包被感染因子，阻止其粘附及穿透 宿主细胞；它们可使感染因子发生凝集，使
其感染性降低；并且可直接结合并中和毒素。抗体的一个很重 要的功能是它可标记感染
因子以便补体、吞噬细胞或细胞毒性细胞对其进行破坏。

免疫球蛋白种类


猪不同种类免疫球蛋白的特性，
我们在本书上一 版
(Porter
，
1986)
最近的综述（
Crawley
和

Wilkie
，
2003
）做了详尽描述。

在猪和其它动物的血清中，
IgG
是占主导地位的
Ig
种类。在血清和初乳 中占
Ig
总
量的
60%
以上
(
见表
2.1 )
。
IgG
的二个主要亚类为
IgG
l
和
IgG< br>2
(Metzger
和
Fougereau
，
1968)，
其中
IgG
l
在血清和初乳中占主导地位。
IgG
3
和
IgG
4
浓度较低。
有人发现一
18S Ig
与
IgG

低浓度存在于正常血清和初乳中
(Kim
2
具有相似的抗原性，
等，
1966)
。
新生仔猪拥有一
个也 许不含轻链的非功能性的
5SIgG(Franek
和
Riha
，
1 964
；

Stertzl
等，
1960)
。
< br>IgM
约占血清和初乳总
Ig
的
5
％～
10
％
(
见表
2.1)
。
IgM
为一五聚体，
单体之间 以二
硫键结合，沉降系数为
17.8S(Proter
，
1969)
。

猪免疫系统产生的
IgA
远远超过其它类型的抗体。
然而，大多
IgA
存在于黏膜表面
而非血清。猪血清中的
IgA
以6.4S
单体存在或
9
．
3S
靠
J
链连接在一 起的二聚体形式
存在
(Halpern
和
Koshland
，
1970
；
Mestecky
等，
1971
；
Porte r
和
Allen
，
1972)
。黏膜表
面
IgA< br>主要为含有一
J
链和分泌组分的二聚体

(
详见下面的黏膜免疫部分
)
。

实验表明，
猪的
IgE
与其他动物的具有相同的物化特性，
包括加热到
56
℃会丧失 生
物活性
(Roe
等，
1993)
。猪
IgE
特异 性多克隆抗血清可以抑制被动性皮肤过敏反应。在
寄生虫感染的猪肠道固有层和肠系膜淋巴结发现了数量 稀少的浆细胞，
可在免疫印迹中
与人类
IgE
发生反应。目前尚无制备出猪< br>IgE
特异性单克隆抗体的报道。实验显示，抗
人类
IgE
抗体可与猪 血清中嗜同种细胞免疫球蛋白发生反应
(Barratt
，
1972
；
Nielsen
，
1977)
。

多克隆抗体和单克隆抗体


感染或注射疫苗后动物产生的抗体为多克隆抗体。感
10
免疫系统

染因子是复合抗原，
在其表面具有多种不同特异性的抗原，
因此它们可刺激许多种
B
淋
巴细胞、
T
淋巴细胞克隆做出反应，这必然导致生成可识别该种微生物多种 表面分子的
抗体混合物；这种血清中的广谱性抗体非常有助于猪战胜感染。然而，有时如果希望用
血清研制诊断试剂，这种广谱性就是不利的一面。针对某一感染因子生成的多克隆抗体
可与另外一种感 染因子发生交叉反应，这样就干扰了分析的特异性。

单克隆抗体通常在许多研究性实验室中生 产，它的使用克服了多克隆抗体用做诊
断试剂和治疗中的很多缺陷。
所有的单克隆抗体是由单个
B
淋巴细胞及其克隆生成，
因
此完全相同。单克隆抗体制剂中所有的抗体分子 都是针对同一个抗原决定簇的，这大大
克服了诊断试验中不同微生物之间的交叉反应问题。
如果 能制备出抗微生物表面保护性
抗原的单抗，那么可把其用于这种疾病的治疗或预防。因可制备高浓度高纯 度单抗，在
被动免疫中，与多克隆抗体相比，大大减小了注射剂量，因而也减少了应用多抗时，其
中的无关蛋白所带来的严重反应。


表
2.1
猪体液中免疫球蛋白种类（
mg/ml
）


IgG
IgG
2

IgM
2.9±
0.2
3.2±
0.2
1.8±
0.3
IgA
2.1±
0.2
9.6±
0.6
3.8±
1.0
0.94
14.1±
0.49
成年猪血清

24.3±
61.8±
2.5
40.3±
1.6
初乳

乳
(24h)
乳
(48h)
乳
(3
～
7
天
)
乳
(8
～
35
天
)
小肠液

仔猪

母猪

尿道

卵泡

间情期

动情期

子宫分泌物

间情期

动情期

子宫颈粘液

间情期

动情期

11.8±
4.8
8.2±
3.2
1.9±
0.6
1.4±
0.6

0.002
0.001
4.7

18.1
25.1

0.32
0.34

6.7
2.0
8.0±
3.2
5. 0±
1.8
1.8±
0.4
2.7±
0.6
1.3±
0.3
1.2±
0.2
3.4±
1.0
1.00±
0.45
0.90±
0.25
3.05±
0.74




0.065
0.033

0.001
0.091


0.77





0.7


0.7





0.2


0.12




0.60
1.1

0.06
0.6
注：此表格批准 摘自
ell
和

编写的《兽医临床免疫学》
（费拉德尔菲
亚：
W.B.
桑德斯公司
1989
）


细胞因子


细胞因子是细胞分泌的，
作为胞间信号分子的小蛋白质分子或糖蛋白分
11
免疫系统

子。免疫系统的所有细胞都能分泌某种细胞因子并被某种细胞因子所影响。 细胞因子的
分泌多是暂时性的，并且是在受到特定刺激时才产生。如果所分泌的细胞因子浓度低，
那么它们会作用于局部，浓度很高，则会产生全身效应。细胞因子仅作用于表面有其受
体的细胞，细胞 因子受体的表达调控是调节细胞因子应答的一个重要机制。

近年来，有关细胞因子生物学的资 料迅速增多，其中大多新信息皆源于对人类或小
鼠的研究。然而由于猪在经济和生物治疗研究中的重要性 ，有关猪细胞因子的研究资料
近年来大量涌现

(Murtaugh
，
1994
；
Murtaugh
和
Foss
，
1997，
2002)
。所研究的猪细胞
因子与人类和小鼠的细胞因子大体相似，已有30
多种猪的细胞因子被描述，部分已被
定性
(Murtaugh
，1994
；
Murtaugh
和
Foss
，
1997)
。当前研究最多的是疾病状态下产生的
细胞因子（
Darwich
等，
2003
；
Suradhat
和
thanawongnuwech
，
2003
）
。从这些研究中获
得的信息有助于我们理解疾病的发生机理以 及免疫系统是如何控制疾病的。

根据其功能，一般可将细胞因子划分为
4
类
(Abbas
等，
1994)
。一类细胞因子对介
导自然免疫很重要 ，包括
I
型干扰素
(
α
和
β)
，促炎症细胞因子< br>IL-1
，
IL-6
和肿瘤坏死因
子
α(
TNFα
)
。在病毒感染时，多种细胞均可产生
I
型干扰素，病毒感染数小时后 即可被
检测到，使细胞抵抗病毒感染，这类细胞因子还可增强自然杀伤细胞的活性，还可通过
增 加细胞表面
MHC
分子的表达来提高把抗原递呈给
T
细胞的效率。

促炎症细胞因子
(IL-1
，
IL-6
和
TNF
α
)
在细菌感染中主要由巨噬细胞产生，产生时也
无需与抗原有先前的接触，也可在病毒 、原虫或真菌感染或组织损伤时产生。促炎症细
胞因子刺激肝脏产生急性期蛋白，刺激肌肉组织释放氨基 酸，诱导慢性感染中的恶病质
或消耗。如果达到足够浓度它们可诱导发热、疲劳和食欲减退。低浓度时促 进淋巴细胞
粘附于血管内皮细胞，使白细胞渗入组织，使巨噬细胞和树突状细胞移行进入二级淋巴
器官，
激活适应性免疫应答。
有效的免疫应答需要少量的促炎症细胞因子，
如果量过 大，
会引起低血容量性休克和死亡。

第二群细胞因子调节淋巴细胞的活化，生长和分 化，主要由
T
H
细胞在识别抗原过
程中产生。该群中四个重要的细胞因子为< br>IL-2
、
IL-4
、
IL-12
和转化生长因子
β
(TGF-
β
)
。
IL-2
可刺激致敏
T
、
B
淋巴细胞增殖，也可活化
NK
细胞，增强其细胞毒性。
IL-4
对控
制寄生虫感染所需的有效的
IgE
—
肥大细胞
—
嗜酸性细胞炎症反应很重要，但如果针对
非寄生虫抗原发生反应，则可导致过敏反应症状。
I L-12
活化
NK
淋巴细胞，诱导
CD4
+
细胞分化成T
H
1
细胞，
辅助
CD8
+
细胞成熟为
Tc
细胞。
TGF-
β
主要是免疫应答的负调节
因子，它可抑制淋 巴细胞多种活性，可能为免疫应答反应的一个中止信号。

12