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2021年2月23日发(作者：女子阴部)
HBV
感染后易导致慢性持续感染的进展研究

学号：
43
姓名：桂冠

班级：
2011
级研
3
班

摘要：乙型肝炎病毒感 染后容易形成慢性化
.
目前认为免疫耐受性是建立
HBV
持续感染
最 重要的因素，
但在
HBV
感染免疫应答过程中形成免疫耐受的确切机制尚不明确
.
目前，

多
数学者认为
HBV
感染慢性化的主要机制是宿主对
HBV
各种抗原产生不同程度的特异性免
疫无应答
,
即免疫耐受
HBV
感染机体后
,
机体免疫强度的高低
,
可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志
.
本文就近年来国内外对于
HBV
感染后易导致慢性 持续感染的免疫耐受
机理的研究进展作一综述
.
关键词

乙型肝炎；免疫耐受；慢性持续感染


慢性乙型肝炎是一种流行性、
进展性传染病，
全球
HBV
感染者约
3.5
－
4
亿人，
我国属于乙肝高流行地区，
约有
1.3
亿感染
HBV
，
约
20%
慢性
HBV
患者最终进展为肝
硬化、
甚 至肝癌。
然而，
HBV
感染后易转变为慢性持续感染状态的机制尚不清楚。
通 过对近年来相关文献的阅读，此文拟将就近年来慢性
HBV
感染的患者体内免疫
耐受产 生的可能机制的研究进展进行综述。

1
、慢性乙型肝炎（
chronic hepatitis B
，
CHB
）与免疫耐受

HBV
作为一种非细胞毒性病毒，
在感染机体 后要持续生存下来，
就必然不能被
机体的保护机制所清除。
免疫耐受是指机体免疫系统 在接触某种抗原后产生的特
异性免疫无反应（或称为负免疫应答），但对其他抗原仍保持正常应答的状态 。
人感染
HBV
后，
病毒持续
6
个月仍未被清除者称 为慢性
HBV
感染。
在围产期和婴
幼儿时期感染
HBV
者中 ，分别有
90%
和
25% 30%
将发展成慢性感染。其
HBV
感染的
自然史一般可

分为
3
个期，
即免疫耐受期

免疫清除期和非活动或低复制期。
在青少年和成人
感染
HBV
后，仅
5% 10%
发展成慢性感染，一般无免疫耐受期，早期即为免疫清< br>除期，以后可为非活动或低（非）复制期。

1
．
1
宿主因素

免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有 关，成熟程度是决定
HBV
持续感染
的重要因素。新生儿免疫耐受，因新生儿免疫系统 暂未发育完全，感染
HBV
后难
以将其清除。
成人的免疫耐受，
成人 机体的抗病毒机制包括固有免疫和获得性免
疫。
HBV
进入机体后，首先面对的是宿主 的固有免疫防御机制，此系统在宿主防
御机制中有着重要而基础的作用。固有免疫系统功能低下或
HBV
的存在若抑制了
免疫系统的作用，可导致
HBV
由急性感染进展为慢 性感染。

免疫耐受也可能与免疫细胞受到
HBV
感染有关。对
HBV
疫苗无应答的慢性

HBV
感染母亲所生的新生儿，
多数出生时在
PBMC
中就可检测到
HBV
基因组，

其
中只有部分新生儿血清中检测到
HBV
－
DNA
，

对疫苗应答者中
PBMC
中 无一例检
测到
HBV
－
DNA
。进一步研究发现，

对
HBS
无应答是特异性的，故研究者认为不
应答的原因很可能是由
HBV
感染
PBMC
所致。

HBV
感染慢性化的原因与
HBV
特异性细胞毒
T
淋巴细（
cytotoxic T
lymphocyte
，
CTL)
的反应密切相关。多数学者研究认为，

感染早期乙型肝炎
患者体内
CTL
应答的强度和质量决定。感染的发展方向在慢性感染时，
HBV
特
异性
CTL
应答的数量和质量均大为降低。

细胞程序性死亡受体
l( programmed cell death 1
，
PD
－
1)
是近年来
新发现的免疫共抑制分子，

能够显著抑制
T
细胞反应，
调节
T
细胞免疫应答，
属于
CD28 /B7
家族成员，其配体为
PD
－
L1
和
PD
－
L2
活化
T
细胞表面的
PD
－
1
受体可通过与配体
PD-L1(
或
PD
－
L2)
结合，限制或终止
T
细胞发挥 功能。这说
明病毒感染诱导
PD
－
1
和
PD
－L1
表达升高可能是慢性持续感染时发生免疫耐受的
重要原因。

多数学者研究认为感染，
早期
HBV
特异性
T
细胞应答 的强度和质量决定感染
的发展方向急性
HB
感染病人可建立强烈的多特异的
CTL
应答，
慢性
HBV
体内缺
失或仅有很微弱的
C TL
应答，
可能系因为感染早期高病毒量致
HBV
特异性
CTL< br>耗竭
或在高浓度的胞膜抗原作用下处于麻痹状态，
致
HBV
感染慢性化 。
另外，
HBV
可通
过逆转录酶作用，使其病毒
DNA
与宿 主细胞染色体整合，或以
cDNA
形式作为细胞
核内的附件而长期潜伏于细胞内，导致
HBV
表达的免疫原性杭原减少，从而逃避
宿主免疫应答。

1.2
病毒因素

HBV
是一种非细胞病变性
DNA
病毒
,
在其非对称的复制中经过一个
RNA
中间体
的逆转录，
由于
RNA
聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，
使得
RNA
基因组在复制过程中具有易变性。
鉴于上述复制机制的特点，
其自然变异率比
RNA
病毒低
100
～
1000
倍，而比其他
DNA
病毒高
10
倍。从而能有效的逃避宿主的免疫清除，从而达到与
宿主长期共存，
导致慢性感染。< br>感染肝外组织，
从而在机体其他组织细胞中长期
存活。
HBV
本身的作 用，有研究表明
HBV
可通过抑制外周血单核细胞产生
I
型干扰
素而 阻止机体对
HBV
的免疫清除。

尽管 体内存在针对多种
HBV
抗原的
CTL
反应，但是
HBV
仍 能持续感染，其原因
在于
HBV
基因易于突变，
当
HBV
基 因变异时，
病毒一方面通过表达的变异抗原抑制
CTL
对靶细胞的识别、活化、杀伤。 变异抗原与
HLA
或
TCR
结合活性下降或使
其空间结构发生改变，
致使变异抗原不仅不能活化
T细胞，
而且可占据
TCR
位点，
产生对野生型抗原识别的拮抗作用，引起
T
细胞对靶抗原的免疫耐受，
与
TCR
结合
的具有 拮杭作用的变异抗原称为变异肽配体。
另一方面，
由于病毒基因组上细胞
因子反应序列 变异，使病毒能够耐受细胞因子的抗病毒作用。

2
、机体与病毒对免疫耐受形成的影响

2.1
机体对免疫耐受形成的影响

免疫耐受
( immune toleranc e)
是指机体对抗原刺激表现为特异性的“免疫
不应答”现象，对不引起耐受的其他抗原仍能进 行良好的免疫应答
,
即一般情况
下
,
不影响适应性免疫应答的整体功 能。免疫耐受性的形成与抗原、机体两方面
因素有关
,
小分子可溶性抗原及通过静脉进 入机体均易诱导耐受
;
对机体而言
,
免疫耐受性建立的难易与免疫细胞功能完善程度有关
,
免疫细胞功能越不成熟
,
越易形成免疫耐受
,
即胚胎期易于新生儿期
,
当免疫细胞功能完全成熟
,
则较
难形成。免疫耐受按其形成时期的不同分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。

中枢免疫耐受指在胚胎期及在
T
和
B
淋巴细胞发育过程中
,
遇到自身抗原所
形成的耐受。
HBV
感染经母婴传播传染给婴儿
,< br>其感染
HBV
的新生儿和婴儿约
90%~95%
成为慢性
H BV
感染者。
胚胎期
,
淋巴细胞等由胎肝产生
,
在骨髓、< br>胸腺中发
育成熟
,
新生儿淋巴细胞功能尚未成熟
,
易于诱导 免疫耐受。
HBeAg
是非颗粒性小
分子蛋白
,
可溶
,能通过胎盘分泌入血
,
经血液循环到达胸腺作用于胎儿免疫细胞
,
抗原提呈细胞功能不完善可导致
HBeAg
特异性
Th
细胞功能缺失。

外周免疫耐受指成熟
T
和
B
淋巴细胞在外周遇到自身抗原或外来抗原所形成
的耐受。
成熟
T
、
B
淋巴细胞对抗原形成耐受一方面是因为其效应细胞数量的减少
即活化诱导的细胞死亡所致淋巴细 胞的耗竭
,
另一方面可能是由于其免疫功能
紊乱
,Th1 /Th2
比例失衡。

2
．
2
病毒自身对形成免疫耐受的影响

X
基因及其表达产物
HBx
对诱导机体免疫耐受的产生也起到了不可忽视的作
用
,
研究显示
:HBx< br>可通过激活
HBV
感染的肝细胞表达
FasL,
促使表达
Fas
的
T
细胞凋亡
;
亦可通过抑制
HBV
感染肝细胞的线粒体释放细胞色素
C,
减少线粒
体膜上死亡配体分子
Bid
的表达等
,
从而阻断
FasL/Fas
凋亡信号路径
,
耐
T
细胞
FasL
介导的凋亡作用
,
感染
HBV
的肝细胞不能被有效清除
;
整合入
HBV
感
染肝细胞基因组中的
HBV
。
X
基因
,
表达的
HBx
与
p53
C
端结合
,
抑制
p53
介导
的细胞凋亡作用
,
逃避机体免疫监视
,
形成免疫耐受。

另外，
HBV
与机体长期对抗过程中易发生变异
,
变异抗原与
HLA
或
TCR
结合活性下降或结合后的空间结构发生改变
,
致使
T
细胞不仅不能被激活
,
而
且其
TCR
结合位点被侵占
,
产生对野生型抗原识别的拮抗作用
(
antagonism)
,
因干扰免疫系统对
HBV
抗原的加工处理导致
T
细胞对靶抗原耐受。
变异
HBV
极
易逃避宿主杀伤
,
报道显示临床上已出现的特殊模式
HBV
血清标志物
(
HBVM)
,
如
HBsAg
与抗
-
HBs
共存、抗
-
HBs
阳性
/HBV
DNA
阳性、
HBsAg
阴性
/HBV
DNA
阳
性、
HBeAg
阴性
/
抗
- HBe
、
HBV DNA
阳性等
,
均可能系
HBV
基因的变异所致。

2.3
其他因素

宿主遗传因素对抗
HBV
免疫反应也有一定的影响
,
如表达
HLA- DR13
等位
基因的个体对
HBcAg
产生较强的
T
细胞应答
,
易于感染后恢复
,
而不表达者
,
则呈感染慢性化
;
大量报道于肝外组织如肾、肠系膜淋巴结、脾、胰、脑等均有
检测发现
HBV DNA,
这些部位因无法引起有效的免疫应答
,
逃避宿主免疫性清
除
,
被认为是

“免疫豁免部位”
,
导致病毒反复被释放
,
形成肝外

“病毒库”
反复感染肝细胞而致感染慢性化。

3
、乙型肝炎慢性化治疗

3.1
中医治疗

中医基本治疗原则是扶正祛邪
,
根据慢性乙肝的病因、

病机和病位
,
针对
不同的病情
,
大体拟定清热解毒、

疏肝理气、

滋补肝肾、

益气健脾、

健脾化
湿、

滋阴柔肝等。

治疗方法。

清热解毒法
:
本法适用于慢性乙肝体质好、

无明显不适者
,
或有舌红口干、

苔薄黄等症者。常用药物有双花、

连翘、

板蓝根、

大青叶、

公英、

白花蛇
舌草、

野菊花、

半枝莲等。

疏肝理气法
:
治疗的适应证为
,
两胁肋部胀痛
,
走窜不定
,
善长叹息者。以
柴胡疏肝散为主方
,
若气滞及血
,
胁痛重者
,
加川楝子、

郁金、

青皮以增强理
气活血止痛之功。

益气健脾法
:
本法适用于体质较弱
,
或者有食欲较差、

全身无力、

腹胀或
倦怠表现者。常用药物有黄芪、

党参、

茯苓、莲子肉、桂圆、山药等。

3.2
西医治疗

现主要采取抗病毒治疗
,
目前国际上公认的、

已被美国
FDA
批准的抗病毒
药物有干扰素、

聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦
;
此外
,
替比夫定已经上市。但核苷类似物在治疗过程中或停药后
,
会出现病情反弹
,
以及药物长期使用产生病毒变异及耐药性
,
是最令人困扰的问题。

目前治疗慢性乙型肝炎的几种新模式
:
①

高通量的乙肝病毒基因突变检测